介绍

静息状态功能磁共振成像(fMRI)通常用于推断大脑不同区域如何协同工作，并在假设平稳的条件下建立全脑功能连接网络。虽然这是一种确定大脑活动“平均”特征的有用方法，但大脑的连通性本质上是动态的，即非静态的3,4。为了解决这个问题，动态功能连接(dFC)测量了控制不同大脑状态、适应短暂情况和整合信息所需的持续神经调节5。表征连接性特征或“状态”之间连续转换的动态特性与语言6,7，认知8,9,10,11和运动功能12,13等过程有关。重要的是，大脑动力学的改变也与精神分裂症、注意力缺陷多动障碍和自闭症谱系障碍(ASD)等神经发育疾病的临床特征和/或认知障碍有关。例如，据报道，患有ASD的个体可以更直接地在不同的连接概况之间切换，而正常发育的个体则通过中间连接概况在相同的大脑状态之间切换。然而，尽管人们越来越认识到神经发育状况可能起源于围产期，但在这一关键时刻，人们对大脑的动态特性知之甚少。此外，尚不清楚新生儿dFC特征是否与儿童后期神经发育有关，特别是这些特征中哪一个更有可能表明后期神经发育困难。

早期“静态”脑功能连接的传统研究表明，静息状态网络(rsn)的空间表征在出生后不久就表现出相对成熟和成人样16,17,18，具有成熟的初级rsn和新兴的关联rsn，与大脑发育的初级到高阶个体发生序列一致19。研究还证实，这些rsn可能会被围产期暴露所破坏，如早产16,19,20,21，这会增加神经发育障碍的可能性22。然而，尽管有证据表明动态在老年群体中的重要性，但这些网络在生命早期的动态仍有待描述。

在这项研究中，我们应用最先进的技术对足月出生婴儿(n = 324)和早产儿(n = 66)的fMRI进行了评估，这些婴儿在足月等龄时被扫描，这些婴儿来自正在发展的人类连接组项目(dHCP)，这是最大的基于公众的健康新生儿大脑数据集23。我们使用了两种方法来挖掘动态大脑功能。首先，我们使用基于Kuramoto序参数(KOP)24的测量方法，即平均同步性和亚稳态25,26作为大脑同步性和灵活性的全局测量方法来表征全局动态25,27。其次，我们描述了模块化动力学。也就是说，我们确定了涉及时间“状态”的子网络，即使用领先特征向量分析(LEiDA)表示大脑同步的阵发性模式，这是一种时间分辨度量28,29。我们评估了新生儿大脑状态特征(分数占用、停留时间、状态平均同步和状态亚稳态)和状态转移概率是否与扫描时月经后年龄(PMA)、扫描时出生后天数(PND)和早产有关;以及它们是否与18个月时的神经发育结果相关，使用Bayley婴幼儿发育量表，第三版(Bayley- iii)30进行测量，并通过幼儿自闭症定量检查表(Q-CHAT)31进行测量。这使我们能够测试三个假设:1)新生儿的大脑动态随着扫描时的年龄而迅速发展;2)早产改变了典型的脑功能动力学模式;3)新生儿大脑动力学与18个月大时的神经发育和行为结果测量有关。

结果

全球脑动力学

我们首先仅在足月出生的个体(n = 324)中评估了整体动态特征与扫描时年龄和出生后天数(分别为扫描时PMA和PND)的关联。我们没有观察到扫描时PMA与全局动态特征之间的任何关联。然而，扫描时PND与亚稳态之间存在关联(t =−2.4;p = 0.017，表1)。与足月婴儿相比，早产儿的平均同步性较低(Cohen 's D = 0.567，中等效应大小;p < 0.001)和亚稳态(D = 0.454，中等效应大小;p < 0.001)(图1a, b，表1)。然后，我们分析了整体动态特征(平均同步性和亚稳态)与神经发育标志物之间的关系，即整个队列(足月和早产儿，n = 390)的Q-CHAT和Bayley-III评分。在整个队列中，亚转移性与任何神经发育结局之间没有显著关联，尽管平均同步与Q-CHAT评分存在微弱但显著的关联(t = - 2.6;p = 0.011)，也就是说，较低的新生儿平均同步性与较高的Q-CHAT分数相关，这表明在18个月大时，更多的非典型社交、感觉和重复行为。结果对图谱分割的选择是稳健的，因为在墨尔本儿童区域婴儿脑(M-CRIB)图谱中也获得了类似的发现(补充表S1)，包括扫描时亚稳态与PND的显著关联(p = 0.019)，并且与足月婴儿相比，早产儿的平均同步性和亚稳态降低(Cohen’s D = 0.628, p < 0.001;Cohen’s D = 0.480, p < 0.001，见补充表S1)。同样，M-CRIB的平均同步性也与Q-CHAT评分显著相关(t = - 2.7, p = 0.009)。

表1全局动态特征(同步和亚稳态)与扫描时PMA和PND的关联，以及与早产的关联
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图1
figure 1

早产与(a)平均同步和(b)亚稳态的关系。*通过双侧排列检验获得的p值-结果在α误差为5%的FDR多次比较校正中存活。D:科恩效应量。足月(n = 324)和早产儿(n = 66)出生个体。箱形图显示第0、25、50、75和100百分位。当值大于1.5*IQR + 75百分位时定义异常值。D: Cohen’s D.源数据以源数据文件的形式提供。

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新生儿大脑状态

我们定义了六种不同的大脑状态，使用LEiDA方法从K-Means聚类中启发式地获得28,29(图2)。简单地说，我们将fMRI时间序列平均到90个皮质和皮质下区域，这些区域由适用于新生儿大脑的解剖自动标签(AAL)图谱定义32。我们估计了每对包裹之间的相位同步，获得了每个fMRI时间点的动态功能连接矩阵33。我们计算了每个矩阵的第一个特征向量，对于每个瞬间，并以K = 6的K- means聚类那些(参见方法部分的更多细节)。我们发现的六种状态中有三种在脑包中显示出广泛的相位一致性，我们将这些状态称为全脑全局同步状态，即全局状态A、全局状态B和全局状态c。三种状态受到更多区域限制:一种状态在枕叶皮层(Occ)显示同步阶段。状态);一种状态主要表现为感觉运动皮层区域的高度同步(SM状态);一种状态包括额叶皮层、角回和后扣带回的高度同步(为简单起见，我们称之为额顶叶或FP状态)。

图2:新生儿短暂的大脑状态。
figure 2

按全局同步程度从左到右排序。使用AAL包裹在新生儿大脑中确定的六种大脑状态的LEiDA载体。b脑表面的LEiDA表示(右侧视图)。c脑表面LEiDA的表示(左侧视图)。最大下界。全球,Occ。枕部，SM感觉运动，FP额顶叶。源数据作为源数据文件提供。

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足月新生儿模块化脑动力学的景观

我们通过平均同步、亚稳态、分数占用和每个状态的停留时间标记，比较了足月出生参与者(n = 324)六种确定状态的主要动态特征。使用Satterthwaite的III型方差分析模型进行测试时，在平均同步性、亚稳态、分数占用和停留时间方面，状态之间存在显著差异:F(5,1615) = 13163;平均同步p < 0.001, F(5,1615) = 291;平均亚稳态p < 0.001, F(5,1938) = 514;平均占用率p < 0.001, F(5,1938) = 734;平均停留时间P < 0.001。状态间效应表明，与其他五种状态相比，全局状态A的平均同步、平均占用率和平均停留时间都有所增加。此外，全局状态B和C也具有较高的平均同步性，介于全局状态a和其他状态记录的值之间(组间效应统计参见补充图S1)。我们在图3a中描述了规范的大脑状态转换概率图。大多数情况都是停留序列，即相同状态的重复连续出现，所有六种状态的概率都在89%以上。除去这些居住序列，一个复杂的动态轮廓由12个最频繁的转换显示。例如，大脑通过全局状态B和C(具有中等水平的同步)转换到全局状态A(具有高水平的同步)，而大脑通过全局和区域约束状态(全局状态B、枕部状态和SM状态)转换到FP状态。

图3:足月新生儿的脑动力学(n= 324)。
figure 3

a所有的转换，包括停留状态序列。b状态之间的主要过渡(前12名)，不包括居住序列。c扫描时与PMA显著相关的脑状态特征总结。d扫描时与PND显著相关的脑状态特征总结。e扫描时状态转移概率和PMA之间显著相关性的总结。f扫描时状态转换概率与PND之间显著相关性的总结。†GLM1(含324例足月婴儿):y ~ β0 + β1PMA + β2PND + β3Sex + β4Motion outliers (FD)。(c)和(d)中的值表示t统计量。图中所示的所有显著关联(双侧排列检验)均在FDR多次比较校正后存活，α误差为5%。最大下界。全球,Occ。枕部，SM感觉运动，FP额顶部，PMA经后年龄，PND产后天数。源数据作为源数据文件提供。

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足月新生儿扫描时与年龄相关的模块化大脑状态特征

扫描时较高的PMA与增加的停留时间呈正相关(t = 4.4;P < 0.001)，分数占用增加(t = 5.3, P < 0.001)，平均同步增加(t = 3.6;p < 0.001);随着占用分数的增加(t = 2.8, p < 0.001)和感觉运动状态的平均同步(t = 3.1;p = 0.002)。扫描时的PMA与整体状态B的分数占用增加呈负相关(t = - 2.8;p = 0.004)。出生后年龄(扫描时PND)与整体状态B的停留时间较短相关(t =−2.8;P = 0.004)，枕部状态(t = - 2.5;P = 0.013)，感觉运动状态(t =−2.8;p = 0.006)。图3c, d总结了扫描时PMA和PND与大脑状态特征的显著关联，这些特征经受住了错误发现率(FDR)多次比较;对比见图4。

图4:早产儿脑动力学(n= 390)。
figure 4

a平均停留时间(DT)。b平均占用率(FO)。c平均同步。d亚稳定性。e与早产显著相关的总结。f状态转移概率与早产的关联。g总结与早产显著相关的脑状态特征，并与PMA和PND显著相关的扫描结果进行比较。h总结与PMA升高、PND升高和/或早产相关的脑状态转换概率。†GLM1(324例足月婴儿):y ~ β0 + β1PMA + β2PND + β3Sex + β4Motion outliers (FD)。††GLM2和(a) (b) (c) (d)(324例早产儿和66例早产儿):y ~ β0 + β1早产儿+ β2PMA + β3Sex + β4Motion outliers (FD)。* p < 0.05。** p < 0.01。***经双侧排列检验得到p < 0.001。(e)中的值表示t统计量。箱形图显示第0、25、50、75和100百分位。当值大于1.5*IQR + 75百分位时定义异常值。所有突出显示的显著关联都在FDR多次比较校正中存活下来，α误差为5%。最大下界。全球,Occ。枕部，SM感觉运动，FP额顶部，PMA经后年龄，PND产后天数，DT停留时间，FO部分占用。源数据作为源数据文件提供。

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足月新生儿扫描时脑状态变化与年龄相关

扫描时较高的PMA与从整体状态A向C过渡的可能性增加呈正相关(t = 3.2;p = 0.002)，从全局状态B到额顶叶状态(t = 3.1;p = 0.002)，保持(驻留)在全局状态C (t = 3.2;p = 0.001)。老年PMA也与从整体状态C过渡到枕部状态的可能性较低相关(t = - 2.8;p = 0.006);处于全局状态B的概率较低(t =−2.9;p = 0.005)。状态转移概率与扫描时PMA的显著关联如图3e所示。出生后年龄的增加(扫描时的PND)与从额顶叶和枕叶状态过渡到整体状态B的增加有关[(t = 3.1;P = 0.002)和(t = 3.3;P = 0.001);枕部状态向C状态过渡增加(t = 3.1);p = 0.002);从状态B过渡到额顶叶状态的可能性降低(t = - 3.0);p = 0.003);以及在状态C中停留(驻留)的概率降低(t =−2.7;P = 0.007)，枕部状态(t =−3.4;P = 0.001)，感觉运动状态(t =−2.7;p = 0.007)。状态转移概率与扫描时PND的显著关联，所有幸存的FDR多次比较校正，总结在图3f中。对于脑状态转换中与年龄(扫描时PMA)和出生后经历(扫描时PND)的明显关联的比较，见图4小时。扫描时的年龄和出生后的经历有明显的相关性:例如，扫描时PMA从中间全脑同步状态C到枕部状态的过渡减少，而扫描时PND从相反方向(从枕部状态到同步状态C)的过渡增加。

早产儿非典型模块脑状态特征

与足月出生的参与者相比，早产儿对全局状态A的停留时间更短(t = - 4.6;p < 0.001，图4a);整体状态A的分数占用减少(t =−4.1);p < 0.001);整体状态B的分数占用率增加(t = 3.4;P = 0.001)，枕部状态(t = 2.2;P = 0.030)，额顶叶状态(t = 2.7;p = 0.009)(图4b)。早产还与较低的全局状态A平均同步相关(t =−5.1;p < 0.001)，全局状态B (t =−3.4;p = 0.001)，全局状态C (t =−2.8;P = 0.005)，枕部状态(t =−2.2;P = 0.031)，额顶叶状态(t =−2.6;p = 0.010))(图4c);全局态A的亚稳态降低(t = - 2.5);P = 0.014)和额顶叶状态(t =−4.3;p < 0.001)(图4d)。

早产与脑动力学和脑状态转换概率的关系

早产与向枕部连接状态过渡的增加有关，即从整体状态A到C的过渡概率增加(t = 4.7;p <0.001)，从整体状态C到枕部状态(t = 3.1;p = 0.002);以及停留(居住)在全局状态a的概率的降低(t =−4.4;p < 0.001);见图4f。在评估大脑动态特征如何随着出生时胎龄的变化而变化时，也获得了类似的结果，这基本上是以连续的方式捕获了早产儿和足月分娩，见补充图S2。图4总结了与早产相关的转移概率的显著变化及其与扫描时PMA和PND的关系。

新生儿大脑状态和儿童早期神经发育

最后，我们研究了出生后大脑状态动态与18个月大时用贝利- iii和Q-CHAT评分测量的神经发育结果之间的关系。新生儿感觉运动状态较高的平均同步性与18个月大时Bayley 's认知和运动评分较差相关(t = - 3.2, p = 0.002;t =−3.4,p = 0.002;图5)。在18月龄时，较高的Q-CHAT得分与额顶叶状态平均同步性降低(t =−2.7,p = 0.008)、感觉运动状态分数占用率升高(t = 2.5, p = 0.014)和整体状态A分数占用率降低(t =−2.7,p = 0.010;图5 b)。

图5:矫正年龄18个月时脑状态特征与神经发育结果的关联总结。
figure 5

围产期六种定义的大脑状态的平均(a)平均同步和(b)分数占用与认知、语言和运动Bayley-III综合评分和Q-CHAT评分的关联。GLM3(257例足月新生儿和48例早产儿为Bayley-III;Q-CHAT: y ~ β0 + β1GA + β2PMA + β3Sex + β4Motion outliers (FD) + β5[评估时校正年龄]+ β6[评估成分]+ β7[多重剥夺指数]。两个面板中显示的值表示t统计量。所有显著关联(双侧排列检验)均在FDR多重比较校正中存活，α误差为5%。最大下界。全球,Occ。枕部，SM感觉运动，FP额顶叶，Cog。认知的,朗。语言,非常贴切。幼儿自闭症的运动，成分，Q-CHAT定量检查表。

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类似的区域脑动力学模式与另一种包裹方案获得

替代M-CRIB新生儿图谱获得的六种大脑状态与AAL图谱获得的大脑状态一致(补充图S3)，有三种全局同步状态和三种区域受限状态。M-CRIB图谱获得的状态1、2和3与AAL图谱获得的全局同步状态一致。M-CRIB的状态4具有枕部状态的部分结构，状态5具有与感觉运动状态相似的结构，状态6与AAL获得的FP状态一致。

此外，对于使用足月婴儿M-CRIB图谱进行的分析(补充图S4)， PMA也与分数占用增加有关(t = 2.9;P = 0.002)和平均同步(t = 3.0;状态5 (~SM) p = 0.003);PND与停留时间缩短相关(t = - 2.5;p = 0.012)为状态5 (~SM)。从状态6 (~FP)到状态2 (~Glb.)的转变也随着PND的增加而增加(t = 3.3;p = 0.002)。早产也与M-CRIB图谱中状态指标的类似变化有关(补充图S5)，状态4 (~Occ)的占用率增加(t = 2.3;p = 0.020)和状态6 (~FP) (t = 3.0;p = 0.002);状态6 (~FP)的平均同步率降低(t =−2.2;p = 0.027)。参见补充图S6，对GA进行类似的分析。

与认知发育结局的关系(t = - 4.0;P < 0.001)和电机(t =−3.4;p < 0.001) Bayley-III成分与状态5 (~SM)的平均同步性呈负相关，较高的Q-CHAT分数与状态1的分数占用率降低相关(t = - 2.6;p = 0.008)，总结见补充图S7。使用M-CRIB地图集进行包裹的详细描述可在补充材料中获得。

讨论

我们使用全局和模块化的fMRI信号分析工具来研究大量足月和早产新生儿的动态功能连接特征。本研究描述了新生儿大脑状态及其在早期人类发育过程中的动态的基本特征。我们发现，早产儿的脑动力学被打乱，并且产后早期的脑动力学特征与18个月大时的一系列早期儿童神经发育和行为结果有关。

我们发现，在足月出生的人群中，整体动态特征在出生后早期发育(扫描时37-44周PMA)中保持相对稳定，尽管随着出生后扫描天数的增加，亚稳态降低，这表明子宫外生活经历降低了出生后的大脑动态灵活性，并促进了更稳定的连接模式。这与我们的观察一致，即在足月等值年龄扫描的早产儿，因此在扫描时更多地暴露于出生后的生活经历，其亚转移性低于足月新生儿。然而，早产儿在足月同等年龄的平均同步性也较低，这表明与早产相关的大脑动力学改变的独特模式与子宫外生活暴露的程度无关(扫描时的PND)。较低的亚稳态先前与创伤性脑损伤后成熟个体的认知灵活性受损有关11。然而，本文观察到的产后生命持续时间和亚稳态之间的负相关不太可能与认知灵活性有关，而是反映了由与子宫外生活经验相关的初级感觉刺激驱动的网络动力学的改进。早产儿的亚稳态似乎随着足月年龄的增加而降低，这可能与有关围产期压力非典型地加速大脑成熟的理论相一致，并具有潜在的负面长期影响34。

我们的研究扩展了先前的工作，该工作观察到，在童年后期，非常早产的婴儿在儿童后期扫描时，神经同步性不佳，并且改变了全球动态连接模式35。我们的指标表明，早产与大脑动力学的关联可能在生命的早期就开始了。早产儿的这种差异可能源于伴随早产的结构和功能网络框架的改变。例如，先前的研究表明，早产与新生儿期大脑结构改变(36,37)、整体功能结构改变(19,38)和结构网络改变(39)有关，这种改变在学龄40岁和青年时期继续存在(41,42)。整体动态特征与后来的行为有关:新生儿大脑中较低的平均同步与18个月时较高的Q-CHAT分数有关。虽然Q-CHAT的高分表明更多的自闭症特征，但在本研究中，Q-CHAT在正态分布中捕获了社会、感官和重复行为的连续体31,43。因此，虽然全球指标可能有用地指示了人类大脑发育的基本动态步骤的轨迹，但它们与Q-CHAT的关联不应被过度解释，因为我们的研究不是对ASD的研究，而且我们没有检查神经发育诊断开始正规化的年龄的儿童。

全球动态的概要指标本身很可能以更为复杂的活动为基础。因此，我们探索了模块化大脑状态在出生后早期的出现和行为。我们描述了新生儿大脑在足月年龄的六种瞬态。在表现出广泛一致性的三种状态(全球状态a - c)中，第一种状态几乎涵盖了所有被分析的皮层区域，第二种状态显示所有感觉区域(听觉、感觉运动和视觉)的贡献更高，第三种状态显示视觉和额顶叶皮层的贡献更高。其他三种状态的活动范围更有限，分别来自感觉运动区、视觉区和额顶叶区。因此，这些状态中的大多数包含了初级感觉网络，这些网络已经知道比高阶网络成熟得早16,19,44。这增加了对新生儿出生前后动态FC研究报告结果的信心。例如，Ma等人描述了37个足月新生儿与四种大脑状态的动态功能连接，包括默认模式、背侧注意、听觉、感觉运动和视觉网络45。在这里，我们建立了一系列的六种大脑状态，并描述了324个足月新生儿在扫描时的年龄和出生后几天的关系。我们观察到，在新生儿中，全脑同步状态A具有最高的平均同步性，以及最大的占用和停留时间;因此，这表明新生儿的大部分时间都处于全局相位同步状态，这与之前描述的全脑同步的主要模式类似，这些模式是通过fMRI45、46和EEG47看到的。结合之前的研究，我们的工作支持了大规模活动在早期大脑发育中起关键作用的观点。我们的研究结果也与这一概念相一致，即这种活动可以支持大规模皮层网络的形成，并可能促进相关的远程连接，这些连接随后在出生后的第一年成熟。

我们观察到，在扫描时，感觉运动皮质内的占用率和平均同步率与PMA的增加呈正相关。这支持了现有的证据，即与出生时的其他系统相比，该系统在功能和结构上都相对成熟。这可能是在胎儿最后三个月期间，为了支持对来自脚、手和嘴的感觉信息做出反应所需的功能特异性而进行的重要的短期功能重组的产物52,51。我们还发现，扫描时PMA的增加与过渡到包括默认模式网络前部的额顶同步性状态的可能性增加有关54。这与其他证据一致，尽管该系统在出生时相对不成熟，但它在出生后随着额顶区加入网络的增加而发生重大变化16,19。我们的研究表明，这个系统在出生后随着年龄的增长而越来越多地被招募。在扫描时，从枕部同步状态向全脑同步状态过渡的可能性增加，与PND也有显著的关联。这一发现与神经发育的关键阶段一致。具体来说，枕叶皮质结构的转变可能有助于婴儿早期在子宫外环境中视觉运动能力和感觉统合的成熟55。最后，我们观察到，随着出生后寿命的延长，从感觉运动结构到额顶叶结构的过渡增加，这可能反映了额顶叶系统功能成熟的出现，与已经成熟的感觉运动系统相比，这与向这些区域的大量中间神经元迁移相吻合。

早产与非典型神经发育的可能性更高有关，包括更高的自闭症诊断率57,58,59,60,61,62。我们小组先前的研究表明，早产儿的功能结构发生了改变16,19,38。在这里，我们扩展了这项工作，报告动态功能连接在早产儿中也发生了变化，表现出枕骨和额叶状态的占用比例增加，从整体状态到枕骨状态的转换增加;全脑高同步状态的停留时间减少。只有另一项研究调查了早产与非典型动态功能连接的关系45。他们报告说，在感觉运动皮层和听觉皮层之间的连通性较强的状态下，平均停留时间明显较短，而在整体状态下，平均停留时间明显较高45。然而，直接与我们的研究结果进行比较是具有挑战性的，因为我们的研究具有更高的分辨率，包括更多的roi，而且我们的样本更大。我们观察到新生儿的多个整体状态，枕叶和额顶叶区域对其有不同的贡献，并且与早产儿在状态a中的停留时间呈负相关。总之，早产儿表现出枕叶和额顶叶同步特征的动态功能连接的转变，并抑制全脑同步模式。众所周知，早产会影响人一生的认知能力63,64。我们的研究结果提出了一种可能性，即出生后不久出现的大脑动态功能连接的改变会对功能产生影响。

我们的研究和其他研究一致认为，新生儿期是感觉运动皮层发育50,52,53以及随后向高阶网络连接过渡的关键时期16,19。我们在这里扩展了这一观察，以表明改变的大脑动力学有助于18个月大时的一般发育结果和更具体的社交、感觉和重复行为。在学期前后感觉运动状态中较低水平的同步性与18个月时更好的认知和运动结果(Bayley-III)呈正相关。这种关联在AAL和M-CRIB图谱的分析中都很明显。然而，当高全脑同步状态A的占用率较低而感觉运动状态的占用率较高时，如AAL图谱中的Q-CHAT所捕捉到的，18个月时出现了更多的非典型社交、感觉和重复特征。因此，我们的工作表明，大脑动力学和自闭症特征之间的联系不仅限于成年期的状态转换，还可能包括状态占用和整体同步性的改变，以及在早期发育中建立的转换。对于感觉运动皮层动态与后来的社会、感觉和重复特征之间的联系，一种可能的解释是，新生儿时期改变的大脑动态可能使个体对感觉刺激表现出不寻常的反应66。较高的感觉运动状态占用分数与较高的Q-CHAT分数正相关，也可能表明新生儿时期对特定网络的过度依赖，这可能影响高阶网络的发展。

我们强调，我们没有对Q-CHAT得分较高的儿童进行超过18个月的随访，因此我们的工作没有评估确诊ASD的预测因素，我们的研究也没有评估确诊自闭症的预测因素。然而，那些被诊断为自闭症的孩子和那些具有更广泛表型的孩子可能已经表现出了自闭症的新特征。这是q - chat31,43发展的基础。也有越来越多的证据表明，从6-9个月开始，接受自闭症诊断的婴儿在神经生物学和生理学上存在差异67,68,69,70,71,72。因此，我们的工作将新兴的社会认知特征与ASD相关，也与出生时的动态功能连接联系起来，特别是在感觉网络中。在一项能够捕捉到与ASD相关的早期特征(尽管不一定是诊断性的)的仪器上得分较高与感觉系统动态之间的相关性，与ASD诊断个体在整个生命周期中感觉过程的重要性相一致。纵向研究显然是必要的，但我们的工作增加了证据，证明在整个生命周期中，感觉系统的神经多样性轨迹与自闭症特征有关。感官差异是诊断ASD70、73并持续存在的首批特征之一，是诊断的核心。例如，我们之前报道过，家族性ASD可能性增加的新生儿在感觉运动皮层中具有更高的区域同质性，这与我们在该区域记录的较高比例占用相吻合。对确诊个体的研究报告了运动皮质的非典型激活76，这可能影响视觉输入转化为运动理解，并对社会互动产生潜在影响。这些感觉系统的功能性脑差异被认为是由兴奋-抑制通路的改变引起的，特别是GABA神经传递。证据包括感觉处理和感觉皮层GABA水平差异之间的密切关系77，我们已经报道了成人的直接实验证据，ASD的视觉处理差异依赖于GABA 78。

应该提到我们研究的一些优势和局限性。我们研究了用专用新生儿多波段EPI管道获得的最先进的婴儿fMRI，该管道具有高时间分辨率(TR = 392 ms)，但承认其在深部灰质结构(包括丘脑、基底神经节和脑干)中的信噪比相对较低79。我们选择了一个LEiDA处理管道，因为它提供了大脑状态的时间分辨指标，并已成功地应用于研究成人的大脑动力学28,29。先前的大多数动态脑功能连接研究都采用滑动窗口方法，这需要在分析中选择任意参数，如窗口和步长。由于使用小窗口可以放大虚假的变化，而使用大窗口可以软化大脑动力学的明显变化，因此对这些参数几乎没有共识80,81,82。因此，选择像LEiDA这样的时间分辨方法是我们方法中的一个优势，尽管其他技术如隐马尔可夫模型也可用83。我们的分析以独立的方式处理大脑状态的发生，即没有记忆。未来的研究可能会受益于开发一种衡量标准，考虑大脑状态如何受到先前发生的状态的影响。我们的结果也可能受到使用AAL地图集来定义我们感兴趣区域的限制。虽然该图谱已适用于新生儿使用32，但结构明确的图谱可能与大脑的功能边界存在潜在的不相关性，特别是在新生儿时期2,84。未来工作的一个可能解决方案是适应和使用多模态生成的表面地图集用于新生儿功能磁共振成像研究85。然而，我们使用另一种打包方案(M-CRIB图谱)再现了我们的管道，获得了与新生儿AAL图谱相似的结果。dHCP队列关注的是典型发育的特征，因此本研究的特点是足月婴儿和早产儿的数量不平衡。包括的早产儿主要是中度或晚期早产儿，大多数是“健康的”，没有临床意义的偶然发现。虽然这可能更好地代表了一般早产儿(80%的早产儿是中度或晚期早产儿)，但我们不能将我们的结果推断到非常早产或极度早产的婴儿，或那些白质损伤严重的婴儿。在我们的分析中，除了使用多重剥夺指数得分作为协变量外，我们也没有考虑早期神经发育结果与社会人口因素和社会剥夺的关联。然而，多项研究表明，家庭社会心理和社会人口因素对儿童时期的大脑发育有重大影响;母亲压力、抑郁、受教育程度低、母亲移民身份、母亲年龄大于35岁、父亲年龄超过38岁和家庭收入低等因素都与较差的发育结果有关87,88,89,90,91。因此，进一步的研究可以从评估这些更广泛的社会人口统计学标记与早期儿童大脑动力学之间的联系中获益。

总之，在这项研究中，我们评估了新生儿大脑的整体功能动态和短暂脑状态。我们的方法使我们能够定义一组六种基本的短暂大脑状态，这些状态由先前显示在大脑发育的早期阶段建立的结构组成。我们强调了大脑成熟对大脑动力学的影响，以及与早产相关的非典型模式。出生时的大脑状态动态似乎与功能相关，因为它们与儿童早期的一系列神经发育结果相关。这鼓励进一步了解其预后价值和监管，以指导适当的支持和干预。

方法

参与者

我们分析了来自dHCP (release 3)的总共390个(809个)数据集，其中23个数据集来自足月(n = 324)和早产儿(出生<37周的胎龄(GA);N = 66)个婴儿。完整的纳入和排除标准以及每一步排除的样本详见补充图S8。足月婴儿出生时平均GA为40.14周(IQR = 1.86周)，出生后不久进行扫描(扫描时平均经后年龄(PMA)为41.57周，IQR = 2.43周)。早产婴儿出生时平均出生年龄为33.36周(IQR = 5.86周)，并在足月等龄时进行扫描(扫描时平均出生年龄为40.5 (IQR = 2.71))。表2显示了样本的人口统计数据。本研究中个体扫描时PMA和出生时GA的分布见补充图S9。所有的孩子都被邀请到伦敦圣托马斯医院的大脑发育中心，由经验丰富的儿科医生或心理学家在预产期后18个月进行神经发育评估。本研究使用Bayley婴幼儿发展量表第三版(Bayley- iii)来评估305名来自总人口的个体在运动、语言和认知领域的一般发展结果，其中包括257名足月婴儿和48名早产儿(得分越高表明技能越好)。在校正年龄为18个月的幼儿自闭症定量检查表(Q-CHAT)31中，有300人(254名足月龄出生，46名早产出生)可用于测量非典型社交、感觉和重复行为，这些行为在人群中作为一个连续体出现31。虽然更高的Q-CHAT分数可能表明更多的阈值或亚阈值自闭症特征，但我们强调，我们使用该工具是为了捕捉BSID-III未涉及的行为，而不是筛查ASD。多重剥夺指数(IMD)排名——从母亲出生时的地址估计的地理剥夺的综合措施93——获得了每个受试者的多重剥夺指数，并作为旨在评估新生儿大脑动力学与随后的神经发育和行为结果之间关系的模型的协变量。

表2足月和早产儿群体的人口统计细节
全尺寸工作台

MRI收购

我们评估了在Evelina伦敦儿童医院Evelina新生儿成像中心获得的作为dHCP的一部分的fMRI扫描，使用3特斯拉飞利浦Achieva系统(飞利浦医疗系统)。英国国家研究伦理管理局(14/LO/1169)给予伦理批准，并在数据收集前获得所有参与家庭的书面同意。扫描在没有镇静的情况下进行，在一个专门的新生儿装置中进行，该装置有优化的运输系统、定位装置、听力保护、定制的32通道接收头线圈和隔音罩94。扫描由新生儿护士或儿科医生监督，他们在整个扫描过程中监测心率、血氧饱和度和体温。血氧水平依赖(BOLD)功能磁共振成像采用多波段激励(因子9)的多层回波平面成像序列(重复时间(TR) = 392 ms，回波时间(TE) = 38 ms，体素大小= 2.15 × 2.15 × 2.15 mm，翻转角度= 34°，45片，总时间= 15 m 3 s，体积数= 2300)23。获取解剖图像用于脑形态测量和临床报告23。t1加权图像重构空间分辨率= 0.8 × 0.8 × 0.8 mm，视场= 145 ×122 x 100 mm, TR = 4795 ms。t2加权图像重构空间分辨率为0.8 × 0.8 × 0.8 mm，视场为145 × 145 × 108 mm, TR = 12 s, TE = 156 ms。排除过度运动的fMRI数据集(超过10%的运动异常值19)，或偶然的具有临床意义的MRI发现(放射学评分为4或5，表明白质、皮质、基底神经节或小脑内的主要病变-如dHCP数据库所述23)。在双/三胞胎扫描的情况下，只包括一个婴儿(在习得期间运动异常值最小的婴儿)。

数据处理

根据dHCP专用新生儿管道对单个fMRI数据集进行预处理79。简单地说，利用topup95校正了由于场不均匀性引起的局部畸变;体内和体间运动校正;以及使用刚体调整和切片到体积的eddy96进行相关的动态扭曲校正。使用FSL FIX97对残余运动、多波段采集和心肺伪像进行回归。

头部运动已被证明在静息状态fMRI98中产生虚假和系统的相关性。除了dHCP管道内实现的特定处理步骤以最大限度地减少BOLD信号上的运动伪影79之外，我们还使用逐帧位移(FD)98评估了每个数据集的运动幅度。为了尽量减少运动(和/或任何可能的相关差异)对确定大脑状态的影响，仅选择运动异常值小于10%的参与者(定义为FD > 75百分位+ 1.5*IQR)作为最终分析的子样本。在统计部分描述的分析模型中，运动异常值的总数还被用作控制的协变量。

我们用专用的新生儿组织分割管道将t2加权体积分割为9种组织类型，包括白质、灰质和脑脊液99。我们使用解剖自动标记(AAL)图集100将每个受试者的t2加权体积分成90个皮质和皮质下包裹，映射到新生儿大脑32，调整并手动校正到dHCP高分辨率模板101中。基于差分对称图像归一化方法(SyN)102，利用t2加权对比度和之前得到的分割，通过非线性配准将AAL图谱从模板空间转换到每个受试者的原生空间。灰质分割和包裹从t2加权的原生空间传播到每个受试者的fMRI空间，基于边界的线性配准可作为功能dHCP处理管道的一部分79。然后计算90个AAL包与灰质、深灰质或基底神经节分割掩模相交处的平均BOLD时间序列。另一种替代的分割方案也被使用，遵循相同的程序，但使用了来自M-CRIB atlas103的80个皮质区域，这是Desikan-Killiany atlas104的新生儿适应性。

分析BOLD时间序列

我们用带通巴特沃斯二阶滤波器对0.02 ~ 0.10 Hz29范围内的BOLD时间序列进行滤波，用希尔伯特变换得到每个包的相位φj(t)。对于给定的实信号s(t)，我们建立了一个复信号z(t) 33105，由下式给出:

$ $ z \左(t \右)= s \左(t \右)+ {iH} \离开[s \左右(t \) \] $ $
（1)

其中H\left[s\left(t\right)\right]表示应用于实信号s(t)的希尔伯特变换，定义如下，p.v.由柯西主值105组成:

左$ $ H \ [s \左右(t \) \] = p.v。{\ int }_{\!\!\!\!- {\ infty}} ^ {{\ infty}} \压裂{年代\离开(t - \τ\右)}{\πt} {dt} $ $
（2）

每个包裹的相位φj(t)可由z(t)直接计算得出:

左(t $ $ \ varphi \ \右)= \反正切\离开(\压裂{H \离开[s \左右(t \) \]} {s (t)} \右)$ $
（3）

仓本序参数

Kuramoto序参量(KOP)测量多个振子的全局同步水平，定义如下式，其中φj(t)为给定时间振子j的信号相位。在我们的研究中，每个脑包(AAL区域)被视为一个独立的振荡器。

$ ${山岳}\左(t \右)= \压裂{1}{N} \左| \ mathop{总和\}\ limits_{\原则,j = 1} ^ {N} {e} ^{我{\ varphi} _ {j} \离开(t \右)}\ | $ $
（4）

一旦获得了每个时间点的KOP，我们就得到了平均KOP(随时间的同步总量，称为“平均同步”)，KOP标准差(称为“亚稳态”)25,26。平均KOP提供了全脑同步性的广泛测量，而亚稳态提供了不同振荡器之间的同步性如何随时间波动的测量，即大脑灵活性11,25,27。

领先特征向量分析(LEiDA)

KOP分析可以提供对所有振荡器(脑包)的全局动态特性的洞察;但无法得知哪些特定的大脑结构可能参与了这些变化。为了评估这种模块化(局部)特性，我们应用了LEiDA方法，这使我们能够研究不同包块组中的相位相干性。为此，我们首先使用余弦距离计算每个瞬间(TR)包裹i和包裹j之间的相位差:

$ $ \ varDelta {{\ varphi}} _ {{ij}}左(t \右)= \ \因为\离开({{\ varphi}} _ {j} (t) - {{\ varphi}} _{我}(t) \右)$ $
（5)

这导致每个fMRI体积的对称动态功能连接矩阵。然后，我们用LEiDA方法28,29获得一个低维表示，其中LEiDA向量对应于矩阵Δφij(t)分解的第一个特征向量。这种方法先前已被证明可以揭示网络和图形的社区结构信息106。一旦获得LEiDA向量，我们使用K- means28,29对它们进行聚类，并使用Calinski-Harabasz和Davies-Bouldin方法启发式地确定最佳K(6)(补充图S10)。

每个集群代表一组LEiDAs，我们将每一个LEiDAs称为一种大脑状态。这些状态的动态可以用三个主要指标来研究:分数占用-这是指在给定状态或该状态的概率中花费的时间的总比例;停留时间——包括在每个状态上花费的平均连续时间;以及每个状态之间转换的马尔可夫概率28,29。此外，我们还通过计算属于每个簇的卷的平均同步性和亚稳态来计算每个状态的平均同步性和亚稳态值。

统计数据

首先，我们将样本限制在足月出生的个体(n = 324)，并评估了整体和模块化脑动力学中大脑成熟和子宫外经历(分别使用扫描时的PMA和PND)的关系。其次，我们通过研究390个个体的整个样本来评估大脑动力学与早产的关联。早产被编码为一个二元变量，1表示早产个体(出生少于37周的GA)， 0表示足月出生的参与者(出生37周或以上的GA)。最后，我们评估了整体和模块动态特征与18个月矫正年龄后期神经发育结局的关系(n = 305 - Bayley-III;n = 300 - Q-CHAT)。

全球动态

我们通过拟合线性模型GLM1(324个足月婴儿)来表征与年龄和产后经验(扫描时的PMA和PND)的关联:y ~ β0 + β1PMA + β2PND + β3Sex + β4[运动异常值(FD)]。为了描述早产对脑动力学的影响，我们拟合了线性模型GLM2(324名早产儿和66名早产儿):y ~ β0 + β1早产儿+ β2PMA + β3Sex + β4[运动异常值(FD)]。我们在GLM3给出的模型中评估了18个月时大脑整体动力学与认知和行为结果测量(即Bayley-III和Q-CHAT)的关联(257名足月婴儿和48名早产儿的Bayley-III评分;和254名早产儿和46名早产儿进行Q-CHAT测试):y ~ β0 + β1GA + β2PMA + β3Sex + β4[运动异常值(FD)] + β5[评估时的校正年龄]+ β6[评估成分]+ β7[多重剥夺指数](评估成分由贝利认知、贝利语言、贝利运动或Q-CHAT总分组成)。

模块动力学:大脑状态

首先，我们通过Satterthwaite方法107和线性混合效应模型GLME1(包括324个新生儿)的III型方差分析，测试了本研究中定义的大脑状态在平均同步性、亚稳态、分数占用和每个受试者停留时间方面的差异:y ~ β0 + β1State +(1 |受试者ID)，其中受试者ID考虑随机效应。通过拟合GLM1(324个足月婴儿):y ~ β0 + β1PMA + β2PND + β3Sex + β4[运动异常值(FD)]，我们表征了六种大脑状态中每一种的占用率、停留时间、平均同步性和亚稳态与年龄(扫描时的PMA)和出生后经历(扫描时的PND)的关系。

其次，为了描述早产与大脑状态和状态变化概率的关系，我们拟合了GLM2(324名足月和66名早产儿):y ~ β0 + β 1preterborn + β2PMA + β3Sex + β4[运动异常值(FD)]和GLM3(324名足月和66名早产儿):y ~ β0 + β1GA + β2PMA + β3Sex + β4[运动异常值(FD)]。

第三，我们在GLM4给出的模型中评估了脑动力学与神经发育结果测量(即18个月时的Bayley-III和Q-CHAT)的关联(257名早产儿和48名早产儿为Bayley-III;和254名早产儿和46名早产儿进行Q-CHAT测试):y ~ β0 + β1GA + β2PMA + β3Sex + β4[运动异常值(FD)] + β5[评估时的校正年龄]+ β6[评估成分]+ β7[多重剥夺指数](评估成分由贝利认知、贝利语言、贝利运动或Q-CHAT总分组成)。

统计学意义和重复测量

我们对所有GLMs进行了10,000次重复的双侧排列测试，评估了每个感兴趣变量的统计显著性。报告的p值未校正，突出显示使用benjamin - hochberg FDR方法在各州间进行多次比较校正后幸存的p值，α误差为5%108。

报告总结

有关研究设计的更多信息可在本文链接的自然组合报告摘要中获得。