跳过主要内容

感谢您访问nature.com。您使用的浏览器版本对CSS支持有限。为了获得最好的体验,我们建议您使用最新的浏览器(或关闭Internet Explorer的兼容性模式)。与此同时,为了确保持续的支持,我们正在显示没有样式和JavaScript的站点。

自闭症儿童早期大规模脑网络和时间动态的改变

摘要

自闭症谱系障碍(ASD)与大规模脑网络的破坏有关。最近,我们发现社会性脑网络的功能性连接改变是ASD早期非典型脑发育的核心组成部分。在这里,我们使用脑电图微状态方法在亚秒尺度上研究了113名幼儿和学龄前儿童(66名ASD)的全脑神经元网络的时空动态。我们首先使用建立的聚类方法确定主要的微观状态。我们确定了5种主要的微观状态(标记为微观状态A-E类),在微观状态B类的时间动态方面,组间在外观增加和持续时间延长方面存在显著差异。利用马尔可夫链,我们发现ASD患儿和学龄前儿童与TD患儿相比,在几种地图的动态句法上存在差异。最后,对ASD组内大脑行为关系的探索性分析表明,一些地图的时间动态与ASD早期发育阶段的共病相关。

介绍

高密度脑电图(EEG)是大规模探索儿童大脑生理活动的有力手段1。然而,记录自闭症谱系障碍(ASD)儿童在任务期间或休息时的大脑活动是一项挑战。然而,大脑改变的早期识别是重要的,因为它提供了导致临床行为表现型的大脑机制的见解。最终,增加我们对儿童时期大脑发育差异的了解,可以帮助临床医生在生命早期适应和使用更量身定制的治疗方法,此时大脑可塑性最强,因此对行为治疗反应最快。

最近,通过结合高密度脑电图和眼球追踪,我们发现,在ASD2早期阶段,大脑θ和α频段区域之间的定向功能连接的改变是大脑发育的核心组成部分。对于一些患有ASD的幼儿和学龄前儿童来说,较高的社会脑关键节点(3,4)的活动与更好的视觉探索有关,因此可能代表了ASD在如此年轻时的一种补偿机制(2,5)。在这里,我们使用数据驱动、无参考的脑电图微状态方法,以ASD患儿和年龄匹配的典型发育(TD)同龄人为大样本,研究了全脑神经元网络的空间组织和时间动态的差异。脑电图微状态代表整个脑功能网络的亚秒相干激活,在文献中通常定义为持续的脑电图7,8中的准稳定电位图的短持续时间(约100毫秒)。有趣的是,这些快速变化的脑电图微状态密切相关,并被描述为功能性MRI (fMRI)静息状态网络的电生理学相关物9,10,11。研究大型脑网络在静止或任务过程中的空间组织和时间动态变化是脑电图领域常用的方法。微观状态分析为大脑疾病人群中大脑处理信息的差异提供了重要的见解6,12。例如,许多研究表明,特定微状态的空间和/或时间特征的变化是一些大脑疾病的关键标记,这表明,与TD人群相比,这些空间和时间上的调节可能反映了神经发育障碍个体的信息处理差异12,13,14,15,16,17。

在这里,我们假设ASD患儿和学龄前儿童与TD患儿相比,在一些微观状态的时空属性和转移概率上存在差异。考虑到ASD在自闭症症状严重程度、发育水平和可能的共病症状方面的巨大异质性,我们研究了微观状态的时间特征和临床表型之间的脑行为关系。最后,我们使用自举方法来检验我们的研究结果的稳定性。根据观察到的效应量进行事后功率分析,以估计我们组的样本量和观察到的统计功率之间的关系。bootstrapping程序用于估计我们在整个队列中从较小的参与者样本量中观察到的真实结果的可能性。

结果

微观状态分析

所有参与者的k-means聚类分析确定了5个显性地图,解释了总方差的80.1%(图1)。这5个聚类地图的地形与文献中先前报道的典型微观状态分类相对应,并相应标记(地图A、B、C、D和E)6,19。我们还分别对患有ASD和TD的幼儿和学龄前儿童进行了k-means聚类分析,并提取了两组的5个聚类图。两组,五个集群地图也与之前报道的典型微观状态类文献,因此相应地标记(地图A, B, C, D, E)。五个集群映射提取ASD组解释的总方差的80.8%脑电图记录这个群体,TD组提取的5张聚类图解释了第二组EEG记录总方差的81.9%。两组分别提取的5张聚类地图具有高度相似性(地图A = 0.992,地图B = 0.986,地图C = 0.996,地图D = 0.958,地图E = 0.985),保留以供进一步分析(图2)。

图1:微观状态图。
figure1

在所有受试者(N = 113)、自闭症谱系障碍(ASD)组(N = 66)和正常发育(TD)组(N = 47)的整体聚类中确定的五种微观状态拓扑。微态地形的极性不相关,即极性相反的地形被认为是相同的微态。

图2:模板地图之间的空间相关性。
figure2

自闭症谱系障碍(ASD)和正常发育(TD)群体的5个模板图之间的皮尔逊空间相关系数值。

当我们寻找5种地图的时间参数的组间差异时,我们发现ASD幼儿和学龄前儿童与TD同龄人之间在B地图的时间参数上存在主要差异(图3)。与TD患儿相比,ASD患儿和学龄前儿童B图的出现显著增加(GEV: p < 0.001;平均持续时间:p < 0.001;时间覆盖范围:p < 0.001;发生率:p < 0.001)。这些差异不受错误发现率(FDR)校正的影响。如前所述,当所有女性(11个ASD, 8个TD)被排除在分析之外时,map B参数的这些差异仍然存在(GEV: p < 0.001;平均持续时间:p < 0.001;时间覆盖范围:p < 0.001;发生率:p < 0.001)。我们还发现,在GEV (p = 0.031)、时间覆盖(p = 0.034)和发生(p = 0.019)方面,ASD组和TD组之间地图E的时间参数存在差异,但在平均持续时间(p = 0.162)方面没有差异。然而,经FDR校正后,这些差异并不显著。A、C、D地图的时间参数在两组间差异无统计学意义(p-value范围为p = 0.086 ~ p = 0.903)。年龄对结果没有影响,因为时间参数和参与者年龄之间的相关性不显著(p值从0.096到0.966)。两组的时间参数值见表1。

图3:微观状态的时间参数。
figure3

自闭症谱系障碍(ASD)和典型发展(TD)组的时间参数的结果:一个全局解释方差(GEV);b意味着持续时间;c时间覆盖;和d。误差棒代表平均值和标准偏差。未修正的假定值。***在多次比较的错误发现率(FDR)校正中幸存的p值。

表1自闭症谱系障碍(ASD)组和正常发育(TD)组的5张图的时间参数。

与临床测量的相关性

皮尔森相关性和斯皮尔曼等级相关性的结果表明,特定的微状态类别与ASD组幼儿和学龄前儿童的特定症状相关。事实上,当观察ASD症状的严重程度时,我们发现ADOS社会影响严重程度得分与地图E的平均持续时间之间存在负相关(未校正的p值= 0.030)。考虑到ASD儿童的发展水平,我们发现MSEL的精细运动域与map的三个时间参数D-GEV呈负相关(未校正p-value = 0.006)。时间覆盖(未校正p-value = 0.007)和发生(未校正p-value = 0.005)。这表明孩子的精细运动技能越低,他们的map d就越不普遍。最后,考虑到ASD儿童的共病症状,我们发现儿童行为检查表(CBCL) 1.5-5报告的儿童情感问题与地图B-GEV的三个时间参数(未校正p-值= 0.003)、时间覆盖(未校正p-值= 0.008)和发生(未校正p-值= 0.048)呈正相关。这表明,孩子的情感困难越多,地图B就越普遍。我们还发现在CBCL 1.5-5中报告的儿童注意缺陷和多动问题与地图C的平均持续时间呈负相关(未校正的p值= 0.020),说明儿童的注意缺陷和多动问题越多,地图C的持续时间越短。然而,经FDR校正后的多重比较相关性不显著,因此应考虑探索性。探索性相关性的结果见图4。

图4:与临床测量的相关性。
figure4

自闭症谱系障碍(ASD)组与临床测量的探索性相关性矩阵。未修正的假定值。ADOS =自闭症诊断观察计划;SS =严重程度评分;SA =社会情感;RRB =重复性和限制性行为;MSEL =马伦早期学习量表;DQ =发育商;FM =精细电机;VR =视觉接收;EL =表达性语言;RL =接受性语言;CBCL =儿童行为量表;AffP =情感问题;焦虑问题;ADHP =注意缺陷/多动问题;ODP =对立挑衅问题;PDP =广泛性发展问题。

引导分析

自举子抽样分析测试了两组在每个模拟样本量下观察到时间参数显著差异的可能性(图5)。稳定性分析的结果显示,在幼儿和幼儿之间观察到时间参数显著差异的可能性降低了随着样本量的减少,患有自闭症和自闭症的学龄前儿童的样本量也在减少。例如,在20名ASD儿童和20名TD儿童样本中,Map B GEV的显著差异仅在50%的模拟子样本中检测到。然而,在平均持续时间、时间覆盖范围和发生频率方面,12名ASD儿童和12名TD儿童样本的显著差异的可能性达到50%。

图5:自举分析。
figure5

在自闭症谱系障碍(ASD)的幼儿和学龄前儿童与他们的正常发育(TD)的同龄人之间观察显著差异的可能性,模拟样本量从每组3到47个人,微观状态B类参数:全球解释方差(GEV);b意味着持续时间;c时间覆盖;和d。

过渡概率

比较每个微观状态之间的跃迁概率地图显示增加了从微观状态转换图C B在自闭症幼儿和学龄前儿童相比,TD同行(p < 0.001)(图6)。过渡概率也增加自闭症幼儿和学龄前儿童从微观状态图E D (p < 0.001)和地图从地图E到地图B (p = 0.0145)同时,与ASD儿童相比,TD儿童从微观状态图C到映射D (p = 0.0245)和从映射E到映射C (p < 0.001)的转移概率增加。但是,从微观地图E到微观地图B和从微观地图C到微观地图D的转移概率的差异并没有在FDR修正后存在。

图6:使用马尔可夫链的动态语法结果。
figure6

自闭症谱系障碍(ASD)组与正常发育(TD)组转移概率的比较。未修正的假定值。橙色箭头:ASD组> TD组的转移概率;绿色箭头:TD组> ASD组的转移概率;全箭头:在多次比较的错误发现率(FDR)校正中幸存的p值;破折号箭头:无法通过FDR校正的p值。

讨论

我们对获得的ASD幼儿和学龄前儿童及其TD同伴(N = 113)的脑电图静息状态记录进行了微状态分析,并调查了四个时间参数(GEV、平均持续时间、发生频率和时间覆盖)的变化。元标准确定了最优数量的五个模板图,它们最好地描述了整个数据集,解释了81.0%的全球方差。前四个映射在其空间方向上与文献6,12中报道的规范微状态类A、B、C和D在视觉上是相同的。第五张图对应于之前在其他地方报道过的E类微状态。然后,我们确定了5个原型图,它们分别最好地描述了患有ASD的幼儿和学龄前儿童及其TD同侪的数据集,由于两组的模板高度相似,我们使用这5个微观状态类比较了时间参数。研究发现,ASD微观状态B类的四个时间参数(GEV、平均持续时间、发生频率和时间覆盖)在幼儿和学龄前儿童与TD同组之间存在显著差异,考虑四个时间参数,ASD组B类图更为普遍。在其他微观状态类别(A、C、D和E)中,我们没有发现任何统计上的显著差异,但我们发现,就GEV、时间覆盖和发生情况而言,E图在患有ASD的幼儿和学龄前儿童中不太普遍。

此外,对ASD组内大脑行为关系的探索性分析表明,一些地图也与自闭症患儿和学龄前儿童表达的特定自闭症和共病症状有关。事实上,我们发现社交性自闭症症状与微状态E类(平均持续时间)、MSEL的精细运动技能和微状态D类(GEV,时间覆盖和发生)、情感问题与微状态B类(GEV,时间覆盖和发生)、最后是C级微状态下的注意缺陷和多动问题(平均持续时间)。然而,经FDR多次比较校正后,这些相关性均无统计学意义。

最近,我们发表了一项结合眼动跟踪和微观状态分析的探索性研究,在一个小样本儿童(N = 28)19。我们发现了四组簇图,非常类似于文献19中描述的微观状态类A、B、C和D。据我们所知,在ASD个体中,只有6个使用微观状态方法的研究被发表21,22,23,24,25,26。在静息状态的研究中,D’croz - baron和他的同事们发现了6个微观状态分类,它们最好地描述了年轻的ASD成年人和TD同龄人的数据集。他们发现与TD患者相比,ASD患者的微状态B级和E级发生率增加。在对照组中,微观状态C出现得更多。然而,这项研究只包括23名参与者,而且都是成年人。Jia和Yu还强调,在5 - 18岁的ASD儿童与TD儿童相比,在发生和时间覆盖方面,微观状态B类更普遍22。此外,他们发现ASD组的平均持续时间和平均持续时间的微观状态a级降低,微观状态C级降低。最后,Nagabhushan Kalburgi和他的同事发现,与闭眼静息状态下的TD相比,ASD儿童的平均持续时间增加,但微状态C级的发生率降低26。Jia和Yu以及Nagabhushan Kalburgi等人的研究样本量小(分别为15和13名ASD儿童),年龄范围广(分别为5-18岁和8-14岁),而我们的研究为22,26。我们的自举分析表明,对于地图B的大多数时间参数,在每组大约25名参与者以上的样本中,找到显著结果的可能性很高(95%)。这表明,我们的样本量是足够的,以便突出我们的幼儿和学龄前儿童组之间的显著差异(N = 113)。

在我们的研究中,与TD同龄人相比,ASD患儿和学龄前儿童的微观状态B级更普遍。布里茨及其同事的开创性脑电图- mri研究将B类微状态与双侧外视区BOLD的负激活联系起来9。Milz和同事在探索微状态类的功能意义时,发现了微状态B类与语言加工的关联27。静息状态脑网络(rns)由于具有较高的空间分辨率,通常使用功能磁共振成像(fMRI)进行研究。Guo和同事使用fMRI技术研究ASD患者的大脑动态连接和大脑行为关系,他们发现右侧前脑岛和默认模式网络(DMN)之间的功能连接部分受损29。然而,这些rns对动态波动很敏感,而fMRI很难捕捉到动态波动,因为它的时间分辨率适中(以秒为单位),而且血流动力学反应延迟。因此,脑电图由于其亚秒级的时间分辨率,是研究rns的一种有价值的替代技术。幼儿和学龄前ASD微状态B级患病率的增加,反映了文献报道的ASD个体中视觉网络(VIS)和其他主要rns之间的非典型网络间连通性。例如,Gao和他的同事们认为视觉可见区和DMN之间的超连接可能会影响ASD32患者的语言能力。Morgan和他的同事还强调了VIS、DMN和语言网络之间的超连接。

此外,通过微观状态的出现归一化的转移概率显示,与TD同龄儿童相比,ASD幼儿和学龄前儿童从微观状态图C到映射B的转移增加,这两种映射分别反映了DMN和VIS的活动。这一结果支持了asd32,33中VIS和DMN之间超连接的假设。我们还发现,与TD同龄人相比,ASD患儿和学龄前儿童从微观状态图E到图D的转变增加了。与ASD组相比,TD组从微观状态图E到图C的转变增加。

我们的研究结果表明,在ASD的早期发展阶段,某些特定微观状态类的时间属性和动态语法已经发生了改变。强调生命早期的大脑差异是重要的,因为它可能最终帮助我们更多地了解ASD的病因,以及ASD表型的巨大异质性使症状如何随着时间发展。我们已经开始通过考虑发育变化来描述自闭症患儿的行为表型34。目前,我们正在探索这些大脑网络差异在发展过程中是如何演变的,因为我们想知道患有ASD的幼儿的大脑是如何进行补偿的,以及这些机制是如何形成的。这将最终导致在生命早期(大脑可塑性最强的时候)发展更个性化、更适合的治疗方法。

方法

参与者

本研究得到了瑞士日内瓦当地研究委员会中央伦理委员会(CCER)的批准,并在纳入研究之前获得了所有儿童父母的书面知情同意。实验共招募了293名参与者。我们没有将108名参与者限制在上限。185名参与者(110名ASD和75名TD)戴上帽子。其中,60名参与者(44名ASD和16名TD)被排除在外,原因是有太多与运动相关的伪因素、噪声信号、缺乏兴趣或没有足够的epoch来进行后续分析。考虑到ASD患儿经常报告的感觉处理问题,这是意料之中的(Kojovic)34。为了尽量减少性别偏见,并在两组中纳入同等比例(20%)的女性,我们从TD组中排除了12名女性。结果,最后的样本包括113名参与者:66名患有ASD的幼儿和学龄前儿童(11名女性;平均年龄3.3±1.0岁,范围1.8-5.9)和47名TD同龄人(8名女性;平均年龄3.3±1.2岁,范围1.8-5.8)。组间无年龄差异(p = 0.8838)或性别差异(p > 0.9999)。研究中所有参与者都获得了5分钟的自发性脑电图记录。所有的参与者都是日内瓦自闭症队列的一部分,这是一个年龄在35岁到36岁之间的儿童的纵向队列。如果先前确定的临床诊断通过ADOS-G(自闭症诊断观察表)37或ADOS-2(第二版)38超过ASD的阈值而被确认为ASD,则将幼儿和学龄前儿童纳入ASD组。ADOS评估由研究团队中经验丰富的ASD鉴定专家进行和评分。对于接受ADOS- g评估的幼儿和学龄前儿童,根据修订后的ADOS算法39,40记录分数,以确保与ADOS-2具有可比性。ASD组患儿及学龄前儿童ADOS严重程度平均评分为7.67±1.83。对于对照组,TD幼儿和学龄前儿童是通过日内瓦社区的公告招募的。他们还通过ADOS-G或ADOS-2评估,以确保没有ASD症状,这将是一个排除标准。所有TD参与者的严重程度评分为1分。根据父母的访谈和问卷,如果儿童出现任何神经/精神疾病和学习障碍,或者如果他们的兄弟姐妹或一级父母被诊断为ASD,则被排除在对照组之外。考虑到参与者年龄较轻,使用两种标准化工具之一评估认知功能:马伦早期学习综合评分(MSEL)41或心理教育概况(PEP-3)42。MSEL是一种标准化评估,用于衡量从出生到68个月大的儿童的认知功能。关于认知功能的信息包括五个子领域:视觉接收、精细和粗大运动技能、接受和表达语言。总发展商(total DQ)被称为总体智力的估计值。相比之下,PEP-3是评估2岁至7.5岁发育障碍儿童(尤其是ASD)发育水平的标准化工具。它包括了同样的MSEL的五个领域,但将非语言和语言智力分数合并到相同的语言和语言前认知量表中,并增加了模仿技能指数。我们使用MSEL或PEP-3,这取决于儿童何时被纳入我们的协议。直到2015年,MSEL才被加入到我们的认知评估标准化测试中。因此,在本研究中,使用MSEL评估55名ASD儿童的认知技能,使用PEP-3语言/语言前认知量表评估10名ASD儿童的认知技能。一名自闭症患儿的认知技能数据缺失。最后,为了调查ASD患儿可能出现的其他症状,所有家长都完成了1.5-5岁版本的CBCL。CBCL 1.5-5由100个问题组成,探索了五种dsm量表,即注意缺陷/多动问题、焦虑问题、情感问题、对立违抗问题和广泛性发展问题。

研究对象的特征见表2。

表2研究参与者的特征。

过程和任务

实验是在一个安静的房间里进行的。为了帮助孩子们和他们的亲属熟悉实验方案,他们在访问前两周收到了一个包,里面有一个定制的手工脑电图帽、图片和演示实验的视频。参与者独自坐在一个舒适的座位上或父母的膝盖上,以安抚他们,并让他们尽可能平静,避免手部和身体动作。一旦坐下,实验者测量头部的周长。然后准备好相应大小的帽子,轻轻地放在参与者的头上。为了让参与者在开始实验前适应实验环境并习惯帽子,实验花费了几分钟时间。为了在实验中最好地吸引孩子的注意力,我们给他们看了他们自己选择的适合他们年龄的动画片。在开始记录之前,脑电图专家确保帽被准确放置,电极被调整以保持阻抗值低于50kΩ。

脑电图采集与预处理

脑电图采集采用Hydrocel测地线传感器网(HCGSN, Electrical Geodesics, USA),由129个头皮电极以1000 Hz的采样频率采集。在线记录是在0-100赫兹使用顶点作为参考的带通滤波。利用Cartool (http://sites.google.com/site/cartoolcommunity/)和Matlab (Natick, MA)对数据进行预处理和微观状态分析。首先,我们对蒙太奇进行向下采样到110通道电极阵列,以排除脸颊和颈部的电极,因为这些电极经常受到肌肉伪影的污染。数据在1到40赫兹之间进行过滤(使用巴特沃斯滤波器),并应用50赫兹陷波器。然后对每个文件进行目视检查,以检测移动工件的周期。这些时期被排除在外。我们对数据进行独立成分分析(ICA),以识别和去除与眼动伪影(眨眼、扫视)相关的成分44,45。对于每个记录,使用球面样条插值对噪声较大的通道进行插值。将清理后的数据向下采样至125 Hz,根据平均参考值重新计算,并应用空间滤波器。最后,脑电图专家(H.F.S.和A.B.)重新检查了所有数据,以确保没有人为因素遗漏。

微观状态分析

分析过程如图7所示。我们对每个受试者的数据进行k-均值聚类分析,以估计解释EEG信号的最优拓扑集。聚类仅适用于全局场功率(GFP)的局部最大值,GFP计算为所有电极在给定时间点的标准差,表示最高信噪比的时间点(公式见46)。在此过程中忽略了地图的极性。首先在个体层面进行k-means聚类分析,然后在所有参与者(ASD儿童和TD儿童一起)中进行k-means聚类分析,得到组聚类图。为了确定两个层次(包括被试和被试之间)的最佳地图数量,我们应用了包含7个独立标准的元标准。有关这些标准的详细描述,请参见20和11。然后,我们分别确定了5个最能描述ASD和TD患儿和学龄前儿童数据集的原型图。我们计算了这五个微观状态类中的每一个的皮尔逊空间相关性,以确保这五个微观状态类在两组中是相似的。高空间相关系数表明两组之间的微观状态分类相似,然后分别从两组提取的五幅聚类图根据各自的组拟合回每个受试者的原始脑电图。通过这种方法,计算出聚类图与每个数据点之间的空间相关性,并将该数据点标记为相关性最高的聚类图。在反拟过程中,地图的极性再次被忽略。与给定组簇图关联不超过50%的数据点被标记为未标记。分析中只包含有标记的数据点,这意味着在预处理过程中被标记为伪影的未标记的数据点和周期被排除在外。

图7:微观状态分析流水线。
figure7

a对所有获得的高密度脑电图(EEG)记录(110个通道)进行标准预处理。b a2清洗脑电图及其相应的全局场功率(GFP)。准稳定地形图的周期(上图)叠加在清洁后的脑电图上,并用不同的颜色标记。c对于每一个个体记录,确定GFP的峰值(红色的垂直线),并选择它们的特定潜力图,提交到k-means聚类程序(d)。基于元准则,在个体水平上选择最佳的k-means聚类解决方案。e在步骤(d)中为每个受试者获得的最佳解决方案一起提交给第二次k-均值组聚类分析。元标准用5个模板地形(微观状态类)确定了一个最佳解决方案。f将(e)中获得的模板地形与个体脑电图记录进行拟合,并在每个时间点标记空间相关性最高的聚类图(赢者通吃)。对每个受试者使用微状态序列提取时间参数并进行统计分析。

对于每个个体记录,计算了微观状态的四个时间参数:GEV、平均持续时间、时间覆盖范围和发生频率。GEV在[0;1]给定地图的解释方差,由GFP加权。平均持续时间是给定集群映射连续出现的平均持续时间(以毫秒为单位)。时间覆盖率是给定的聚类图在单个脑电图记录中占总时间的百分比。出现的频率表示某一特定簇图在个体脑电图记录中每秒出现的次数。

统计和再现性

所有数据可视化和统计分析使用IBM SPSS Statistics, Version 24.0 (IBM公司,Armonk, NY, USA), GraphPad Prism, Version 9 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA, www.graphpad.com)和Cartool (http://sites.google.com/site/cartoolcommunity/)。

我们首先使用D’agostino和Pearson检验来检验微观状态类的时间参数是否具有正态分布。如果每个地图的每个时间参数的数据不是正态分布,我们使用非配对t检验或Mann-Whitney-Wilcoxon成对检验来调查组间差异。考虑到五幅地图的四个参数,我们应用FDR校正进行多次比较。然后我们进行了一项仅限男性的分析(排除了19名女性受试者;11个ASD, 8个TD)作为我们控制性别偏见的尝试的验证。只针对男性的分析结果与更大规模的分析结果非常相似,这表明更大规模的分析不存在性别偏见。为了确保年龄对结果没有影响,我们根据数据分布的正态性,采用双尾Pearson相关或双尾Spearman秩相关,将参与者的年龄与时间参数关联起来。

考虑到ASD的巨大异质性,我们调查了微观状态类的时间参数与儿童表型之间可能的脑行为关系。在患有ASD的幼儿和学龄前儿童中,我们将自闭症症状严重程度、发育水平和共病症状与所有时间参数相关联。我们应用了双尾皮尔森相关或双尾斯皮尔曼秩相关,这取决于GEV,平均持续时间,时间覆盖范围,和微观状态A, B, C, D,和E之间的数据分布的正态性和自闭症诊断观察计划总表,社会情感和重复和限制兴趣严重程度评分(ADOS-G和ADOS-2)37,38。为了探讨时间参数与儿童发展水平之间的关系,我们还应用了马伦早期学习综合分数量表(MSEL)41,其中使用了总发展商和精细运动技能、接受和表达语言和视觉接受子领域量表。我们还通过将时间参数与1.5-5岁版本父母问卷中的五种CBCL dsm量表的相关性来探索共病症状43。五种dsm量表分别是注意缺陷/多动问题、焦虑问题、情感问题、对立违抗问题和广泛性发展问题。考虑到五份地图的四个参数和我们使用的不同临床评估(ADOS、MSEL和CBCL),我们使用FDR校正来校正多重相关性。

然后,总是考虑到ASD表型的巨大异质性,我们想估计从较小的参与者样本量中发现我们在整个队列中观察到的显著结果的可能性。因此,我们关注的是微观状态类b。为此,我们模拟了每组3到47个个体的样本量(每组1个参与者),每个样本量使用500个引导子样本。对于每个样本,使用p < 0.05的统计阈值进行非配对t检验,以评估两组间差异的显著性。

最后,利用马尔可夫链计算脑电图微状态图从每个微状态到任何其他微状态的所有转移概率,分析了微状态图的转移动力学。观察到的概率除以期望概率来解释如文献11、47、48中描述的状态发生的可变性。采用非配对t检验和FDR校正,比较ASD组和TD组微观状态图之间的转移概率。

报告总结

关于研究设计的更多信息可以在与本文链接的《自然研究报告摘要》中找到。

数据可用性

支持本研究发现的数据可在通信作者合理要求的情况下获得。

参考文献

  1. 1.

    脑电图作为脑成像工具的应用研究。神经图像61,371-85(2012)。

    PubMed文章谷歌学者

  2. 2.

    等。自闭症儿童早期社会大脑网络的改变。eLife 7, e31670(2018)。

    PubMed PubMed Central文章谷歌Scholar

  3. 3.

    社会大脑:社会知识的神经基础。为基础。心理学Rev. 60,693 - 716(2009)。

    PubMed PubMed Central文章谷歌Scholar

  4. 4.

    社会大脑:一个将灵长类动物行为和神经生理学整合到一个新领域的项目。神经科学1,27-61(1990)。

    谷歌学者

  5. 5.

    探索社会大脑。eLife 7, e35392(2018)。

    PubMed PubMed Central文章谷歌Scholar

  6. 6.

    脑电微状态在全脑神经元网络时间动态研究中的应用[j]。神经图像180,577-593(2018)。

    PubMed文章谷歌学者

  7. 7.

    刘志强,刘志强,刘志强,等。自适应脑电图序列的空间微状态分割。Int。J.心理生理学。14,269-83(1993)。

    CAS PubMed文章谷歌学者

  8. 8.

    脑电图微观状态。学术百科全书4,7632(2009)。

    谷歌学者条

  9. 9.

    脑电地形图的BOLD相关揭示了静息状态网络的快速动态。神经图像52,1162-1170(2010)。

    PubMed文章谷歌学者

  10. 10.

    自发脑活动与脑电图微状态。一种探索静息状态网络的脑电/功能磁共振成像分析方法。神经图像52,1149-1161(2010)。

    CAS PubMed文章谷歌学者

  11. 11.

    Bréchet, L.等。利用脑电和功能磁共振成像(fMRI)捕捉自我生成、任务启动的思维的时空动态。NeuroImage 194, 82-92(2019)。

    PubMed文章谷歌学者

  12. 12.

    静息状态脑电的微观状态:现状和未来发展方向。>。生物谷bioon bioon(2015)。

    PubMed文章谷歌学者

  13. 13.

    Tomescu, m.i.等。精神分裂症患者和22q11.2缺失综合征高危青少年表现出相同的静息状态脑电图微状态偏差模式:一种精神分裂症的候选内表型。Schizophr。国家自然科学基金项目,2015 - 2015。

    PubMed PubMed Central文章谷歌Scholar

  14. 14.

    Lehmann等。急性、未用药、首发精神分裂症的脑电图微状态持续时间和结构:一项多中心研究精神病学138,141-56(2005)。

    PubMed文章谷歌学者

  15. 15.

    Strelets, V.等。症状阳性的慢性精神分裂症患者缩短了脑电图微状态持续时间。中国。神经生理学。114,2043-51(2003)。

    CAS PubMed文章谷歌学者

  16. 16.

    在慢性精神分裂症的认知任务中,脑电图微状态的持续时间增加和地形改变。精神病学文献66,45-57(1997)。

    CAS PubMed文章谷歌学者

  17. 17.

    Tomescu, m.i.等。22q11.2缺失综合征青少年脑电图静息模式的偏离动力学:精神分裂症的易感标志?Schizophr。Res. 157, 175-81(2014)。

    PubMed文章谷歌学者

  18. 18.

    自闭症患者脑皮质体积和脑回变性的性别差异。《自闭症》第6期,42(2015)。

    PubMed PubMed Central文章谷歌Scholar

  19. 19.

    简,R. K.等。自闭症谱系障碍幼儿动态动态社会互动的神经处理:高密度脑电图研究。前面。精神病学10,582(2019)。

    PubMed PubMed Central文章谷歌Scholar

  20. 20.

    等。脑电图静息状态网络:微状态的源定位。大脑连接7,671 - 682(2017)。

    PubMed PubMed Central文章谷歌Scholar

  21. 21.

    D’croz - baron, D’croz - baron, D’croz - baron, D’Baker, M., Michel, C. M. & Karp, T.。前面。嗡嗡声。神经科学。13,173(2019)。

    PubMed PubMed Central文章谷歌Scholar

  22. 22.

    贾海峰,余丹。自闭症患者脑内异常活动的研究进展。脑拓扑。32,295-303(2019)。

    PubMed文章谷歌学者

  23. 23.

    自闭症谱系障碍青少年的大脑网络动态变化。Exp. Brain Res. 234, 3425-3431(2016)。

    PubMed PubMed Central文章谷歌Scholar

  24. 24.

    桂,A.等。有或没有自闭症的婴儿的注意力状态。Transl。精神病学11,196(2021)。

    PubMed PubMed Central文章谷歌Scholar

  25. 25.

    脑电检查和aba治疗对低功能自闭症儿童静息状态脑电的影响。中国神经科学(英文版). 7,153-167(2020)。

    PubMed PubMed Central文章谷歌Scholar

  26. 26.

    自闭症儿童在闭眼静息状态下产生一种独特的脑电图微状态模式。前面。嗡嗡声。神经科学,14,288(2020)。

    PubMed PubMed Central文章谷歌Scholar

  27. 27.

    米尔兹,P.等。脑电微观状态的功能意义——与思维方式的关联。神经图像125,643-656(2016)。

    CAS PubMed文章谷歌学者

  28. 28.

    静息态功能磁共振成像(fMRI):方法和临床应用综述。AJNR。J. Neuroradiol. 34, 1866-1872(2013)。

    CAS PubMed PubMed Central Article谷歌Scholar

  29. 29.

    郭旭等。自闭症谱系障碍患者右前岛叶与默认模式网络的部分功能连接状态。嗡嗡声。脑地图40,1264-1275(2019)。

    PubMed文章谷歌学者

  30. 30.

    动态功能连接体:最新研究进展与展望。神经图像160,41-54(2017)。

    PubMed文章谷歌学者

  31. 31.

    刘志刚,刘志刚,刘志刚,等。基于神经网络的脑电模型研究[j]。神经科学。14,323(2020)。

    PubMed PubMed Central文章谷歌Scholar

  32. 32.

    Gao, Y.等。自闭症的语言网络:与默认模式和视觉区域的非典型功能连接。自闭症12,1344 - 1355(2019)。

    PubMed PubMed Central文章谷歌Scholar

  33. 33.

    摩根,B. R.等。通过内在网络模式描述跨年龄跨度的自闭症谱系障碍。脑拓扑。32,461-471(2019)。

    PubMed文章谷歌学者

  34. 34.

    Kojovic等。揭示自闭症患者社会互动的视觉探索的发展动态。预印于https://www.biorxiv.org/content/early/2020/09/17/2020.09.14.290106(2020)。

  35. 35.

    自闭症谱系障碍学龄前儿童治疗结果的预测:在瑞士日内瓦地区的一项观察性研究。自闭症发展障碍50,3815 - 3830(2020)。

    PubMed文章谷歌学者

  36. 36.

    等。简短报告:对生物运动的偏好预示自闭症谱系障碍学龄前儿童1年后症状严重程度的降低。前面。精神病学7,1 - 8(2016)。

    谷歌学者

  37. 37.

    主,c等人。自闭症诊断观察表:与自闭症谱系相关的社交和沟通障碍的标准测量。自闭症发展与障碍。30,205-223(2000)。

    CAS PubMed文章谷歌学者

  38. 38.

    主,c等人。自闭症诊断观察表(ADOS-2)第二版(西方心理服务,2012)。

  39. 39.

    自闭症诊断观察表:改进诊断效度的算法。《自闭症发展障碍》37,613(2007)。

    PubMed文章谷歌学者

  40. 40.

    Gotham, K., Pickles, a . & Lord, C.将自闭症谱系障碍严重程度的ADOS评分标准化。《自闭症发展与障碍》39,693-705(2009)。

    PubMed文章谷歌学者

  41. 41.

    马伦早期学习量表。自闭谱系障碍百科全书(Volkmar, F. R.) 1941-1946(施普林格,2013)。

  42. 42.

    舒普勒,E., Lansing, M., Reichler, R. & Marcus, L.心理教育概况(PEP-3)第三版(奥斯汀,德克萨斯州:Pro-Ed)。, 2005)。

  43. 43.

    Achenbach, T.和Rescorla, L. ASEBA学前形式和概况手册(佛蒙特大学儿童、青年和家庭研究中心,2000年)。

  44. 44.

    荣格,陈宗柏。et al。从正常和临床受试者的视觉事件相关电位去除眼活动伪影。中国。神经生理学。111,1745-1758(2000)。

    CAS PubMed文章谷歌学者

  45. 45.

    荣格,陈宗柏。脑电图数据的独立分量分析[j]。神经通知。的过程。中国科学:地球科学(英文版)。

    谷歌学者

  46. 46.

    地形ERP分析:一步一步的教程回顾。脑拓扑20,249-264(2008)。

    PubMed文章谷歌学者

  47. 47.

    Tomescu, m.i.等。从秋千到拐杖:成熟和衰老过程中脑电图静息状态时间模式的性别差异。Dev Cogn。神经科学。31,58-66(2018)。

    CAS PubMed PubMed Central Article谷歌Scholar

  48. 48.

    Lehmann等。急性、未用药、首发精神分裂症的脑电图微状态持续时间和结构:一项多中心研究精神病学138,141-156(2005)。

    PubMed文章谷歌学者

下载参考

确认

作者要感谢所有参与这项研究的家庭。这项研究得到了国家能力研究中心“Synapsy”的支持,由瑞士国家科学基金会(SNF, #51NF40-185897)和Pole autism基金会(http://www.pole-autisme.ch)的私人资助。这项工作还得到了SNF对Marie Schaer(#163859和#190084)和Aurélie Bochet(#323530-183979)的个人资助,以及对Reem Jan的Marie居里奖学金的支持,后者根据资助协议#267171获得了欧盟第七框架计划(FP7/2007- 2013)的资助。

作者信息

从属关系

作者

贡献

实验构思与设计:H.F.S、T.A.R、m.s;H.F.S., a.b., t.a.r., R.K.J., m.f., n.k.k .数据的获取和处理;分析和/或解释数据:a.b., h.f.s., m.s.和C.M.M.;手稿起草:A.B.和H.F.S.;由于重要的知识内容,所有作者都对手稿进行了严格的修改。

相应的作者

联系Aurélie Bochet或Holger Franz Sperdin。

道德声明

相互竞争的利益

两位作者宣称没有相互竞争的利益。

额外的信息

同行评议信息通信生物学感谢Xiaonan Guo和Sahana Nagabhushan Kalburgi对这项工作的同行评议做出的贡献。主要处理编辑:Karli Montague-Cardoso。可获得同行评审报告。

施普林格《自然》杂志对已出版地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

补充信息

权利和权限

本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议,该协议允许以任何媒介或格式使用、共享、改编、发布和复制,只要您给予原作者和来源适当的荣誉,提供一个链接到知识共享许可协议,并指出是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包括在本文的知识共享许可协议中,除非在该材料的信用额度中另有说明。如果材料不包括在文章的知识共享许可协议中,并且你的预期用途没有被法律规定允许或者超过了允许的用途,你将需要直接从版权所有者获得许可。要查看本许可证的副本,请访问http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。

再版和权限

关于这篇文章

Verify currency and authenticity via CrossMark

引用这篇文章

Bochet, A., Sperdin, H.F., Rihs, T.A.等。自闭症儿童早期大规模脑网络和时间动态的改变。《公共生物学杂志》4,968(2021)。https://doi.org/10.1038/s42003-021-02494-3

下载引用

  • 收稿日期:2020年10月21日

  • 录用日期:2021年7月30日

  • 发布日期:2021年8月16日

  • DOI: https://doi.org/10.1038/s42003 - 021 - 02494 - 3

评论

通过提交评论,您同意遵守我们的条款和社区指南。如果您发现一些辱骂或不符合我们的条款或指导方针,请标记为不适当。

搜索

高级搜索

快速链接

Nature Briefing

注册自然简报通讯-什么是重要的科学,免费到您的收件箱每天。

在你的收件箱里免费获得今天最重要的科学故事。 报名参加自然简报会