介绍

高密度脑电图(EEG)是在儿童人群中大规模探索大脑生理活动的有力手段。然而,记录患有自闭症谱系障碍(ASD)的幼童在工作或休息时的大脑活动是一项挑战。然而,大脑改变的早期识别很重要,因为它提供了导致其临床行为表型的大脑机制的见解。最终,增加我们对儿童时期大脑发育差异的理解可以帮助临床医生在生命早期适应和使用更有针对性的治疗方法,因为大脑是最具可塑性的,因此对行为治疗有反应。

最近,通过结合高密度脑电图和眼动追踪,我们发现大脑区域在θ和α频段的定向功能连接的改变是ASD2早期大脑发育的核心组成部分。对于一些患有ASD的幼儿和学龄前儿童来说,社会脑关键节点较高的活动3,4与更好的视觉探索有关,因此可能代表了ASD在如此小的年龄的代偿机制2,5。在这里,我们使用数据驱动、无参考的EEG微状态方法6来研究ASD幼儿和学龄前儿童与年龄匹配的典型发育(TD)同龄人(N = 113,平均年龄3岁)的全脑神经元网络空间组织和时间动态的差异。脑电图微状态代表了全球功能性脑网络的亚秒相干激活,在文献中通常被定义为正在进行的脑电图中持续时间较短(约100毫秒)的准稳定的电位地形7,8。有趣的是,这些快速变化的EEG微状态密切相关,并被描述为功能性MRI静息状态网络的电生理相关物9,10,11。研究大尺度脑网络在静止或任务过程中的空间组织和时间动态变化是脑电研究领域常用的方法。微观状态分析提供了重要的洞见,揭示了脑疾病人群大脑处理信息的方式有何不同6,12。例如,许多研究表明,特定微观状态的空间和/或时间特征的变化是几种脑部疾病的关键标志,表明这些空间和时间调节可能反映了神经发育障碍个体与TD人群相比的信息处理差异12,13,14,15,16,17。

在此,我们假设幼儿和学龄前自闭症儿童在某些微观状态的时空特性以及转移概率方面与自闭症同龄人存在差异。考虑到ASD在自闭症症状严重程度、发育水平和可能的共病症状方面存在很大的异质性,我们研究了微观状态的时间特征与临床表型之间的脑行为关系。最后,我们使用自举方法18来检验我们发现的稳定性。根据观察到的效应量进行事后功率分析,以估计我们组的样本量与观察到的统计功率之间的关系。自举过程用于估计我们在整个队列中从较小样本量的参与者中发现真实结果的可能性。

结果

微观状态分析

所有参与者的k-means聚类分析确定了5个优势图,它们解释了总方差的80.1%(图1)。这5个聚类图的地形对应于先前文献中报道的典型微状态类别,并相应地标记(图A、B、C、D和E)6,19。我们还分别对ASD患儿、学龄前儿童和TD患儿进行了k均值聚类分析,并提取了两组的5个聚类图。对于两组,5个聚类图也对应于文献中报道的典型微状态类别,因此相应地进行了标记(图A、B、C、D和E)。从ASD组提取的5个聚类图解释了该组EEG记录总方差的80.8%,从TD组提取的5个聚类图解释了该组EEG记录总方差的81.9%。从两组分别提取的5个聚类图高度相似(图A的Pearson 's空间相关系数= 0.992,图B = 0.986,图C = 0.996,图D = 0.958,图E = 0.985),并保留用于进一步分析(图2)。

图1:微态地形。
figure 1

在所有受试者(N = 113)、自闭症谱系障碍(ASD)组(N = 66)和典型发育(TD)组(N = 47)的全球聚类中确定的五种微状态地形。微态地形的极性是不相关的,即极性相反的地形被认为是相同的微态。

图2:模板图之间的空间相关性。
figure 2

自闭症谱系障碍(ASD)组和典型发育(TD)组5个模板图的Pearson空间相关系数值。

在寻找5个图的时间参数组差异时,我们发现图B的时间参数在幼儿和ASD学龄前儿童及其TD同龄人之间存在主要差异(图3)。所有四个参数-全局解释方差(GEV),平均持续时间,时间覆盖和发生-与TD同龄人相比,幼儿和ASD学龄前儿童的图B显著增加(GEV: p < 0.001;平均持续时间:p < 0.001;时间覆盖率:p < 0.001;发生率:p < 0.001)。这些差异经受住了错误发现率(FDR)校正。如前所述,当所有女性(11名ASD, 8名TD)从分析中剔除时,这些图B参数的差异仍然存在(GEV: p < 0.001;平均持续时间:p < 0.001;时间覆盖率:p < 0.001;发生率:p < 0.001)。我们还发现,ASD组和TD组在GEV的E图时间参数(p = 0.031)、时间覆盖(p = 0.034)和发生率(p = 0.019)上存在差异,但在平均持续时间(p = 0.162)上没有差异。然而,经过FDR校正后,这些差异并不显著。图A、C和D的时间参数在两组间无显著差异(p值范围为p = 0.086 ~ p = 0.903)。年龄对结果没有影响,因为时间参数与参与者年龄之间的相关性不显著(p值范围为0.096至0.966)。两组的时间参数值见表1。

图3:微观状态的时间参数。
figure 3

自闭症谱系障碍(ASD)和典型发育(TD)组的时间参数结果:全局解释方差(GEV);B平均持续时间;C时间覆盖率;d出现。误差条表示均值和标准差。未修正的假定值。***在多次比较的错误发现率(FDR)校正中幸存的p值。

表1自闭症谱系障碍(ASD)组和典型发育(TD)组5张图谱的时间参数。

与临床测量的相关性

Pearson 's相关和Spearman 's秩相关的结果表明,特定的微状态类别与ASD组幼儿和学龄前儿童的特定症状有关。事实上,当观察ASD症状的严重程度时,我们发现ADOS社会影响严重程度评分与E图的平均持续时间呈负相关(未校正的p值= 0.030)。考虑到ASD儿童的发育水平,我们发现MSEL精细运动域与D-GEV图的三个时间参数(未校正的p值= 0.006)、时间覆盖(未校正的p值= 0.007)和发生率(未校正的p值= 0.005)呈负相关。最后,考虑到ASD儿童的共病症状,我们发现儿童行为检查表(child Behavior Checklist, CBCL) 1.5-5中报告的儿童情感问题与B-GEV图的三个时间参数(未校正的p值= 0.003)、时间覆盖(未校正的p值= 0.008)和发生率(未校正的p值= 0.048)呈正相关。这表明,孩子的情感问题越多,B图就越普遍。我们还发现,儿童的注意缺陷和多动问题在CBCL 1.5-5中报告与C图的平均持续时间呈负相关(未经校正的p值= 0.020),表明儿童的注意缺陷和多动问题越多,C图的持续时间越短。然而,在对多重比较进行FDR校正后,相关性并不显著,因此应视为探索性的。探索性相关性的结果见图4。

图4:与临床指标的相关性。
figure 4

自闭症谱系障碍(ASD)组临床指标的探索性相关性矩阵。未修正的假定值。自闭症诊断观察表;SS =严重性评分;社会影响;RRB =重复性和限制性行为;马伦早期学习量表;DQ =发育商;FM =精细电机;视觉接收;EL =表达语言;接受性语言;儿童行为检查表;AffP =情感问题;AnxP =焦虑问题;注意力缺陷/多动问题;ODP =对立违抗问题;普遍的发育问题。

引导分析

自举子抽样分析测试了在每个模拟样本量下观察到两组时间参数显著差异的可能性(图5)。稳定性分析的结果表明,随着样本量的减少,幼儿和学龄前ASD和TD同龄人之间观察到时间参数显著差异的可能性降低。例如,在20名ASD儿童和20名TD儿童的样本中,仅在50%的模拟子样本中检测到Map B GEV的显著差异。然而,对于平均持续时间,时间覆盖范围和发生频率,在12名ASD儿童和12名TD儿童的样本中,有50%的可能性存在显著差异。

图5:自举分析。
figure 5

观察到患有自闭症谱系障碍(ASD)的幼儿和学龄前儿童与其正常发育(TD)同龄人之间存在显著差异的可能性,模拟每组3至47人的样本量,用于微观状态B类参数:全局解释方差(GEV);B平均持续时间;C时间覆盖率;d出现。

过渡概率

每个微状态图之间的所有转换概率的比较显示,与TD同龄人相比,幼儿和ASD学龄前儿童从微状态图C到微状态图B的转换概率增加(p < 0.001)(图6)。幼儿和ASD学龄前儿童从微状态图E到微状态图D的转换概率也增加(p < 0.001),从微状态图E到微状态图B的转换概率也增加(p = 0.0145)。与此同时,与ASD儿童相比,TD儿童从微观状态图C到微观状态图D的转换概率增加(p = 0.0245),从微观状态图E到微观状态图C的转换概率增加(p < 0.001)。然而,从微观状态图E到微观状态图B和从微观状态图C到微观状态图D的转移概率差异并没有在FDR校正中幸存下来。

图6:使用马尔可夫链的动态语法结果
figure 6

自闭症谱系障碍(ASD)组与典型发育(TD)组过渡概率的比较。未修正的假定值。橙色箭头:ASD组> TD组转移概率;绿色箭头:TD组> ASD组转移概率;全箭头:p值在多次比较的错误发现率(FDR)校正中幸存下来;孵出的箭头:在罗斯福修正后无法存活的p值。

讨论

我们对幼儿和学龄前自闭症儿童及其TD同伴(N = 113)的脑电图静息状态记录进行了微观状态分析,并研究了四个时间参数(GEV、平均持续时间、发生频率和时间覆盖)的调节。元标准确定了五个模板图的最佳数量,这些模板图最好地描述了整个数据集,解释了81.0%的全球方差。前四张地图在空间方向上与文献6,12中报道的标准微态A、B、C和D类在视觉上是相同的。第五张图对应于先前在别处报道的微状态E类。然后,我们分别确定了五个最能描述自闭症儿童和学龄前儿童及其TD同龄人数据集的原型图,由于模板在两组中高度相似,我们使用这五个微状态类来比较时间参数。我们发现,幼儿和学龄前ASD与TD患儿在微观状态B类的四个时间参数(GEV、平均持续时间、发生频率和时间覆盖范围)上存在显著差异,从这四个时间参数来看,图B在ASD组更为普遍。我们没有发现其他微状态类别(A、C、D和E)的四个时间参数有统计学上的显著差异,但我们发现,在幼儿和学龄前自闭症儿童中,关于GEV、时间覆盖和发生率,E图的趋势不那么普遍。

此外,对ASD组大脑行为关系的探索性分析表明,一些图谱也与自闭症儿童和学龄前儿童的特定自闭症和共病症状有关。事实上,我们发现社交自闭症症状与E类微状态(平均持续时间)、MSEL的精细运动技能与D类微状态(GEV,时间覆盖和发生)、B类微状态(GEV,时间覆盖和发生)的情感问题以及C类微状态(平均持续时间)的注意缺陷和多动问题之间存在关联。然而,在对多重比较进行FDR校正后,没有任何相关性具有统计学意义。

最近,我们发表了一项探索性研究,将眼动追踪和微观状态分析结合起来,对一小部分儿童(N = 28)进行了研究。我们发现了四个组簇映射,非常类似于先前文献中描述的微状态类A、B、C和D。据我们所知,在ASD个体中使用微观状态方法的其他研究仅发表了6篇21,22,23,24,25,26。在静息状态研究中,D 'Croz-Baron及其同事发现了六个微状态类别,最能描述他们在年轻的ASD患者和TD同龄人中的数据集。他们发现,与TD同龄人相比,ASD患者中B级和E级微状态的发生率有所增加。在他们的对照组中,微状态C有更多出现的趋势。然而,这项研究只包括23名参与者,而且都是成年人。Jia和Yu还强调,在比较5 - 18岁的ASD儿童和TD同龄人时,微观状态B类在发生率和时间覆盖方面更为普遍。此外,他们发现ASD组在平均持续时间方面减少了微状态a,在平均持续时间和时间覆盖方面减少了微状态C。最后,Nagabhushan Kalburgi及其同事发现,与闭眼静息状态下的TD相比,ASD儿童的微状态C的平均持续时间增加了,但发生率降低了26。与我们的研究相比,Jia和Yu以及Nagabhushan Kalburgi等人的研究样本量较小(分别为15名和13名自闭症儿童),年龄范围较广(分别为5-18岁和8-14岁)22,26。我们的自举分析表明,在每组约25名参与者以上的样本中,找到地图B的大多数时间参数的显著结果的可能性很高(95%)。这表明我们的样本量足以突出我们的幼儿和学龄前儿童组之间的显著差异(N = 113)。

在我们的研究中,与TD同龄人相比,微状态B类在ASD患儿和学龄前儿童中更为普遍。Britz及其同事开创性的脑电图- mri研究将微状态B级与双侧脑外视觉区BOLD负激活联系起来。Milz和同事在探索微状态类别的功能意义时,发现了微状态B类与言语加工的关联27。静息状态脑网络(RSNs)由于其高空间分辨率,通常使用fMRI进行研究。郭和他的同事利用fMRI技术研究了ASD患者的大脑动态连接和大脑行为关系,他们发现右前脑岛和默认模式网络(DMN)之间的功能连接部分受损。然而,这些rsn对动态波动很敏感,而fMRI很难捕捉到动态波动,因为它的时间分辨率适中(以秒为数量级),而且血流动力学反应延迟。因此,由于其亚秒尺度的时间分辨率,EEG是研究rsn的一种有价值的替代技术6,31。微状态B类在ASD幼儿和学龄前儿童中患病率的增加可能反映了文献报道的ASD个体中视觉网络(VIS)与其他主要rsn之间的非典型网络间连通性。例如,Gao和他的同事认为VIS和DMN之间的超连接可能会影响ASD32的语言能力。Morgan及其同事还强调了VIS、DMN和语言网络之间的超连接33。

此外,通过微状态发生归一化的转换概率显示,与TD同龄人相比,ASD幼儿和学龄前儿童从微状态图C到图B的转换增加,这两个图分别反映了DMN和VIS的活动。这一结果支持了asd32,33中VIS和DMN之间超连接的假设。我们还发现,与患有自闭症的同龄人相比,自闭症幼儿和学龄前儿童从微观状态图E到微观状态图D的转变有所增加。相反,与ASD组相比,TD组从微态图E到微态图C的转换增加。

我们的研究结果表明,在ASD的早期发育阶段,一些特定的微状态类别的时间特性和动态语法已经发生了改变。在生命早期强调大脑的差异是很重要的,因为它可能最终帮助我们更多地了解导致ASD的原因,以及考虑到ASD表型的巨大异质性,症状如何随着时间的推移而演变。通过将发育变化考虑在内,我们已经开始描述自闭症儿童的行为表型。目前,我们正在探索这些大脑网络差异在发育过程中是如何演变的,因为我们想找出非常年幼的自闭症儿童的大脑是如何补偿的,以及这些机制是如何出现的。这最终将导致更个性化的发展,从而在大脑可塑性最强的生命早期适应治疗。

方法

参与者

本研究得到了瑞士日内瓦中央研究伦理委员会(CCER)当地研究委员会的批准,并在纳入研究之前获得了所有儿童父母的书面知情同意。总共招募了293名参与者参加实验。我们没有设法将108名参与者的上限。185名参与者(110名ASD和75名TD)戴上了帽子。其中,60名参与者(44名ASD和16名TD)被排除在外,原因是有太多与运动相关的伪影、噪声信号、缺乏兴趣或没有足够的epoch用于后续分析。考虑到ASD儿童经常报告的感觉处理问题,这是意料之中的(Kojovic)34。为了尽量减少性别偏见,并在两组中纳入同等比例(20%)的女性,我们从TD组中排除了12名女性。结果,最终的样本由113名参与者组成:66名患有自闭症的幼儿和学龄前儿童(11名女性;平均年龄3.3±1.0岁,范围1.8 ~ 5.9岁),同行47例(女性8例;平均年龄3.3±1.2岁,范围1.8 ~ 5.8岁。各组间无年龄差异(p = 0.8838)、性别差异(p > 0.9999)。所有参与研究的参与者都获得了5分钟的自发脑电图记录。所有参与者都被招募为日内瓦自闭症队列的一部分,这是一个纵向的幼儿队列35,36。如果先前建立的临床诊断被证实超过了ADOS-G(自闭症诊断观察表-通用)37或ADOS-2(第二版)38中ASD的阈值限制,则幼儿和学龄前儿童被纳入ASD组。ADOS评估是由研究团队中经验丰富的临床医生进行的,他们专门从事ASD鉴定。对于接受ADOS- g评估的幼儿和学龄前儿童,根据修订后的ADOS算法重新编码分数39,40,以确保与ADOS-2的可比性。ASD组幼儿和学龄前儿童严重程度评分平均值为7.67±1.83。作为对照组,TD幼儿和学龄前儿童是通过日内瓦社区的公告招募的。他们还通过ADOS-G或ADOS-2进行评估,以确保没有ASD症状,这将是一个排除标准。所有TD参与者的最低严重程度评分为1。根据父母的访谈和问卷调查,如果儿童表现出任何神经/精神疾病和学习障碍,或者如果他们的兄弟姐妹或父母一方被诊断为ASD,则将其排除在对照组之外。考虑到参与者的年龄,认知功能使用两种标准化工具之一进行评估:马伦早期学习综合评分(MSEL)41或心理教育档案,第三版(PEP-3)42。MSEL是一种标准化评估,用于测量儿童从出生到68个月的认知功能。有关认知功能的信息包括五个子领域:视觉接收、精细和大运动技能、接受和表达语言。总开发商(total DQ)被称为对整体智力的估计。相比之下,PEP-3是一种标准化的工具,用于评估2至7.5岁之间患有发育障碍的儿童,特别是ASD的发育水平。它包括了与MSEL相同的五个领域,但将非语言和语言智力分数合并到相同的语言和言语前认知量表中,并增加了模仿技能指数。我们使用MSEL或PEP-3,这取决于儿童何时被纳入我们的方案。MSEL在2015年之后才被加入到我们的认知评估标准电池中。因此,在本研究中,使用MSEL评估了55名ASD儿童的认知技能,使用PEP-3的言语/言语前认知量表评估了10名ASD儿童的认知技能。一名自闭症儿童的认知技能数据缺失。最后,为了调查自闭症儿童可能出现的其他症状,所有家长都完成了1.5-5岁儿童认知障碍量表(CBCL)。CBCL 1.5-5由100个问题组成,探讨了5个dsm量表:注意缺陷/多动问题、焦虑问题、情感问题、对立违抗问题和普遍发展问题。

研究对象特征见表2。

表2研究参与者的特征。

流程和任务

实验是在一个安静的房间里进行的。为了帮助孩子们和他们的亲属熟悉协议,他们在访问前2周收到一个工具包,其中包含一个定制的手工EEG帽,图片和演示实验的视频。参与者被单独坐在一个舒适的座位上,或者坐在父母的腿上,以便让他们放心,并尽可能让他们保持冷静,避免手和身体的动作。坐好后,实验者测量了头部的周长。然后准备相应大小的帽子,轻轻地放在参与者的头上。在开始实验之前,为了让参与者适应实验环境并习惯帽子,我们花了几分钟的时间。为了在实验中最好地吸引孩子的注意力,我们向他们展示了他们选择的适合他们年龄的动画片。在开始记录之前,EEG专家确保帽准确放置并调整电极以保持阻抗值低于50 kΩ。

脑电信号采集与预处理

EEG采集采用Hydrocel测地线传感器网(HCGSN, Electrical Geodesics, USA), 129个头皮电极,采样频率为1000hz。在线记录带通滤波在0-100赫兹使用顶点作为参考。使用Cartool (http://sites.google.com/site/cartoolcommunity/)和Matlab (Natick, MA)对数据进行预处理和微观状态分析。首先,我们将蒙太奇的采样降至110通道电极阵列,以排除脸颊和颈部的电极,因为这些电极经常被肌肉伪像污染。数据在1和40赫兹之间过滤(使用巴特沃斯滤波器),并应用50赫兹陷波滤波器。然后对每个文件进行视觉检查,以检测移动工件的周期。这些时期不包括在内。我们对数据进行独立成分分析(ICA),以识别和去除与眼球运动伪影(眨眼、扫视)相关的成分44,45。对于每个记录,使用球面样条插值对具有大量噪声的通道进行插值。清洗后的数据向下采样至125 Hz,根据平均参考重新计算,并应用空间滤波器。最后,脑电图专家(H.F.S.和A.B.)重新检查了所有数据,以确保没有遗漏任何伪影。

微观状态分析

分析流程如图7所示。我们对每个受试者的数据进行k-means聚类分析,以估计解释脑电图信号的最佳地形集。聚类仅应用于全局场功率(GFP)的局部最大值,GFP是根据给定时间点所有电极的标准偏差计算的,并表示最高信噪比的时间点(公式见46)。在此过程中,映射的极性被忽略。k-means聚类分析首先在个体水平上进行计算,然后在所有参与者(ASD儿童和TD儿童一起)中进行计算,以获得组聚类图。为了确定两个级别(包括内部和跨主题)的最佳地图数量,我们应用了包含七个独立标准的元标准。有关这些标准的详细描述,请参见20和11。然后,我们分别确定了五个最能描述自闭症儿童和学龄前儿童数据集的原型图。我们计算了五个微状态类别中每个微状态类别的Pearson空间相关性,以确保这五个微状态类别在两个组中是相似的。高空间相关系数表明,两组之间的微状态类别相似,然后分别从两组中提取的5个聚类图被拟合回每个受试者的原始EEG,取决于他们的组。通过这种方式,计算聚类图和每个单独数据点之间的空间相关性,并用显示最高相关性的聚类图标记该数据点。在反拟合过程中,地图的极性再次被忽略。与给定组簇图相关性不超过50%的数据点被标记为未标记。只有标记的数据点被包括在分析中,这意味着未标记的数据点和在预处理过程中标记为伪影的时期被排除在外。

图7:微状态分析管道。
figure 7

a所有获得的高密度脑电图(EEG)记录(110通道)的标准预处理。b a2s清洗后的EEG及其对应的全局场功率(GFP)。准稳定的地图地形周期(上图)叠加在清洗后的脑电图上,并以不同的颜色标记。c对于每个个体记录,确定GFP的峰值(红色竖线),并选择其特定的电位图并提交给k-means聚类程序(d)。根据元标准选择个体水平上最佳的k-means聚类解决方案。e在步骤(d)中为每个受试者获得的最佳解决方案一起提交给第二次k-means组聚类分析。元标准确定了5个模板地形(微状态类)的最佳解决方案。f将(e)中获得的模板地形拟合回单个EEG记录,并将每个时间点标记为具有最高空间相关性的聚类图(赢者通吃)。使用微状态序列对每个受试者提取时间参数并进行统计分析。

计算每个记录的微观状态的四个时间参数:GEV、平均持续时间、时间覆盖和发生频率。GEV的估计值在[0;1]给定地图的解释方差,由GFP加权。平均持续时间是以毫秒为单位的给定集群映射连续存在的平均持续时间。时间覆盖率是在单个脑电图记录中给定聚类图的总时间的百分比。出现的频率表示一个给定的簇图每秒钟在单个脑电图记录中出现的次数。

统计和可重复性

所有数据可视化和统计分析使用IBM SPSS Statistics Version 24.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA), GraphPad Prism Version 9 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA, www.graphpad.com)和Cartool (http://sites.google.com/site/cartoolcommunity/)进行。

我们首先使用D 'Agostino和Pearson检验检查微状态类的时间参数是否具有正态分布。如果每个地图的每个时间参数的数据不是正态分布,我们使用非配对t检验或Mann-Whitney-Wilcoxon成对检验来调查组间差异。考虑到五幅地图的四个参数,我们对多重比较应用了FDR校正。然后我们进行了仅男性的分析(删除了19名女性受试者;11例ASD, 8例TD)作为我们尝试控制性别偏见的验证。男性分析的结果与更大的分析非常相似,表明更大的分析不受性别的影响。为了确保年龄对结果没有影响,我们根据数据分布的正态性,应用双尾Pearson相关或双尾Spearman秩相关,将参与者的年龄与时间参数关联起来。

考虑到ASD的巨大异质性,我们研究了微观状态类别的时间参数与儿童表型之间可能的脑行为关系。在患有ASD的幼儿和学龄前儿童中,我们将自闭症症状严重程度、发育水平和共病症状与所有时间参数相关联。根据GEV、平均持续时间、时间覆盖、微观状态A、B、C、D和E与自闭症诊断观察表总分、社会影响、重复性和限制性兴趣严重程度评分(ADOS-G和ADOS-2)之间数据分布的正态性,我们应用双尾Pearson相关或双尾Spearman秩相关37,38。为了探讨时间参数与儿童发展水平之间的关系,我们还使用Mullen早期学习综合评分(MSEL)41,使用总发展商和精细运动技能,接受和表达语言以及视觉接受子域量表进行相关性研究。我们还通过将时间参数与1.5-5岁儿童CBCL的5个dsm量表(父母问卷)相关联来探讨共病症状43。dsm的五个量表分别是注意缺陷/多动问题、焦虑问题、情感问题、对立违抗问题和普遍发育问题。考虑到五个图的四个参数和我们使用的不同临床评估(ADOS, MSEL和CBCL),我们应用FDR校正来校正多重相关性。

然后,总是考虑到ASD表型的巨大异质性,我们想要估计从较小样本量的参与者中发现我们在整个队列中观察到的显著结果的可能性。因此,我们将重点放在微观状态类b上。为此,我们模拟了每个组中3到47个人的样本量(每个参与者的步骤为1),每个样本量使用500个自举子样本。对每个样本进行非配对t检验,以p < 0.05为统计阈值评估两组间差异的显著性。

最后,利用马尔可夫链计算从每个微状态到任何其他微状态的所有转移概率,分析脑电微状态映射的转移动力学。观察到的概率除以预期的概率,以解释文献11,47,48中描述的状态发生的可变性。应用非配对t检验和FDR校正比较ASD组和TD组微观状态图之间的转移概率。

报告总结

关于研究设计的更多信息可以在本文链接的《自然》研究报告摘要中找到。