长时间太空飞行后脑损伤和变性血液生物标志物的变化

长时间的太空飞行对人体生理有广泛的影响。在过去的十年里，人们首先发现了眼球的变化，然后神经成像研究暗示了对大脑的潜在有害影响。1,2脑脊液空间的扩张以灰质和白质室为代价。据我们所知，长期暴露在微重力环境下的大脑组织的神经生物学完整性评估从未进行过。因此，我们研究了长时间太空飞行中代表脑实质的血液生物标志物的纵向过程。

从2016年到2020年，在国际空间站执行任务(平均持续时间为169天)前后，从宇航员身上采集了血液样本。基线数据采集发生在发射前20天。飞行后采样分别在着陆后1天、1周和21 ~ 25天进行。采用单分子阵列(Simoa)免疫分析法定量测定神经丝轻链(NfL)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、总tau蛋白和2种淀粉样蛋白-β (a β40和a β42)，其中血红蛋白作为对照蛋白(方法见附录)。没有收集有关种族和民族的数据。该议定书由莫斯科生物医学问题研究所的俄罗斯伦理委员会(生物医学伦理委员会)、欧空局医学委员会以及俄罗斯航天局进行了评估。德国慕尼黑路德维希-马克西米利安大学的当地伦理委员会也批准了该议定书。所有受试者均给予书面知情同意。

使用SPSS统计软件，version 26 (IBM)对数据集进行统计评价。我们使用配对Wilcoxon符号秩检验对重复测量的基线值进行非参数检验。还进行了生物标志物之间的Spearman-Rho相关性分析以及与任务时间(从飞行前基线开始的天数)之间的相关性分析。所有试验均为双侧试验。P

男性宇航员5名，平均年龄49.2[2.7]岁。与飞行前水平相比，飞行后、返回地球后1周和3周的NfL显著升高(表)。在这个队列中，使用相同的统计方法，作为血液基础分析的系统控制蛋白的血红蛋白的纵向过程没有显示出任何显著的变化，甚至在同一时间过程中没有趋势。对于每个点，血红蛋白(g/dL;换算成克每升，乘以10)如下:飞行后:15.7 (0.6);落地后1天:14.2 (0.5);落地后1周:15.5 (1.2);着陆后21 ~ 25天:14.1(0.5)。GFAP在飞行后第一周末及以后均有所增加(飞行前平均[SEM]为169 [43]pg/mL，而着陆后1周为215 [31]pg/mL;p <。着陆后21 ~ 25天，205 [34]pg/mL;p < .08)。总tau蛋白在第一周的整个过程中显示不显著升高，随后在返回后3周显著低于基线(飞行前平均[SEM]， 0.46 [0.06] pg/mL，返回后21至25天，0.22 [0.06]pg/mL;p < .04)。a - β40在整个随访期间显著升高(飞行前平均[SEM]为101 [17]pg/mL，而降落后1天为156 [16]pg/mL;p < .04;与着陆后1周相比，183 [18]pg/mL;p < .04;着陆后21 ~ 25天，167 [20]pg/mL;P < .04)，而a β42水平也有类似但不明显的升高(平均[SEM]飞行前，5.63 [0.7]pg/mL与着陆后1天，8.43 [1.21]pg/mL;p < .08;vs着陆后1周，9.63 [1.4]pg/mL;p < .04;着陆后21 ~ 25天vs 8.60 [1.4] pg/mL;P < .08)(图)。

相关分析显示，NfL、GFAP和a β40水平在参与者和时间之间存在显著相关性。GFAP与NfL相关(r = 0.423, P = 0.04)。GFAP与a - β40相关(r = 0.499, P = 0.03)， NfL与a - β40相关(r = 0.451, P = 0.046)。Aβ40与Aβ42相关性显著(r = 0.885, P < 0.001)。各淀粉样蛋白与任务开始天数也显著相关(Aβ40: r = 0.697, P < 0.001;Aβ42: r = 0.672, P < 0.001)。

NfL和GFAP的增加表明，在长时间任务的飞行后过程中，轴突解体过程(NfL)与星形细胞激活(GFAP)一起发生这两种Aβ蛋白在整个飞行后阶段的升高可能描述了头部液体移位与间质组织的累积关联。这一发现可能反映了颅液移位引起的颅内压相关的连贯修复过程，以及随后血脑屏障完整性的恢复我们推测，地球上淀粉样蛋白的升高代表了几个月的蛋白质废物清除受阻后的冲洗阶段，因为白蛋白已被证明保持稳定甚至减少。5,6本研究参数的有效半衰期(GFAP, 24 ~ 48小时;NfL, 1 - 3周;a β 40,2至4小时)认为飞行后正在进行的修复过程。NfL、GFAP和Aβ40之间的3向关联说明了脑组织反应的广泛性。我们观察到的基于血液的生物标志物的变化表明，在长时间的太空飞行中，脑损伤是人类以前未知的风险。需要在更大的样本中进行进一步的纵向研究，以确定长时间太空飞行与神经系统健康之间的关系。

通讯作者:Peter zu Eulenburg，医学博士，神经放射学研究所，大学医院，Ludwig-Maximilians-University Munich, 81377 Munich, Germany (peter.zu.eulenburg@med.uni-muenchen.de)。

接受发表:2021年6月25日。

出版日期:2021年10月11日。doi: 10.1001 / jamaneurol.2021.3589

作者贡献:dr zu Eulenburg和Ashton对研究中的所有数据有完全的访问权，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。祖·尤伦堡博士和布赫海姆博士作为共同第一作者做出了同样的贡献;Zetterberg博士和chouksamir博士都是资深作者。

概念与设计:祖欧伦堡，布赫海姆，瓦西里耶娃，泽特贝格，乔克海姆。

数据的获取、分析或解释:所有作者。

手稿起草:祖欧伦堡，阿什顿，泽特伯格。

对重要知识内容的手稿进行关键性修订:祖欧伦堡，布赫海姆，瓦西里耶娃，布伦诺，泽特伯格，乔克海姆。

统计分析:祖欧伦堡，阿什顿。

获得资助:Blennow, chouk录影带。

行政、技术或物质支持:Buchheim, Ashton, Zetterberg, chouksamir。

监督:祖·尤伦堡，瓦西里耶娃，乔克海姆。

利益冲突披露:无报道。

资助/支持:这项工作得到了德国航天局(DLR)代表联邦经济和技术/能源部(资助50WB2027给zu Eulenburg博士，资助50WB0919、50WB1319和50WB1622给chouk 博士)、欧空局(ELIPS 3和4以及SciSpaceE项目)和俄罗斯莫斯科生物医学问题研究所Roscosmos基础研究项目(主题65.1)的支持。

资助者/赞助者的作用:资助者在研究的设计和实施中没有任何作用;收集、管理、分析和解释数据;审稿:手稿的准备、审查或批准;并决定投稿发表。

其他贡献:我们感谢俄罗斯航天局(Roscosmos)、德国航天局(DLR)生物医学问题研究所(IBMP)和欧洲航天局TsNIIMash的所有操作员、科学家和管理人员，以及使本项目成为可能的转化研究实验室成员。为了纪念前宇航员，IBMP副主任和IMMUNO联合首席研究员Boris Morukov，医学博士，博士(俄罗斯科学院生物医学问题研究所，莫斯科，俄罗斯)，他在项目过程中去世。